Aktivierung des zentralen B-Zell Toleranz Checkpunktes als neuartiger Therapieansatz zur Behandlung von akuten lymphoblastischen Leukämien

• Antragstellerin: Dr. Franziska Auer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399284630

Im letzten Jahrzehnt konnten erhebliche Fortschritte in der Behandlung von B-Zell Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (pre-B ALL) im Kindesalter erzielt werden. Nichtsdestotrotz, sind etablierte Standardtherapien intensiv und hoch toxisch für den Patienten und das Überleben von Patienten mit einem Rückfall bzw. schlechtem Therapieansprechen verbleibt gering. Um bestehende Behandlungsstrategien zu verbessern, wird es zunehmend wichtig neuartige Therapieansätze, welche gezielt den entarteten Zelltyp ansprechen, zu implementieren.Das hier beantragte Projekt unterstützt eine neue Therapiestrategie, welche sich das körpereigene Immunsystem zu nutzen macht, um bösartig transformierte pre-B Zellen über Aktivierung des zentralen B-Zell Toleranz Checkpunktes (BTC) zu eliminieren. Die Strategie basiert auf dem zugrundeliegenden Konzept, dass entartete pre-B Zellen für ihr Überleben und Wachstum, nach wie vor auf die gleichen intrinsischen Vorläufer B-Zell-Rezeptor Signaltransduktionsmechanismen angewiesen sind wie gesunde Vorläufer B-Zellen. Derzeitige Behandlungsmethoden (darunter z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren), zielen auf eine Unterbrechung dieses Signalweges ab („death by neglect“). Die neue Therapiestrategie der BTC-Aktivierung hingegen nutzt das gegenteilige Prinzip der Signalwegs-Hyperaktivierung. Mit diesem Prinzip überschreitet die Zelle die zulässige Signalstärke und wird durch körpereigene zentrale B-Zell Toleranzmechanismen beseitigt. Vorarbeiten des Gastinstitutes konnten bereits eindrucksvoll und erfolgreich das Konzept der BTC-Aktivierung für die Eliminierung von pre-B ALL beweisen. Mit dem hier beantragten Forschungsstipendium möchte ich an diese Ergebnisse anknüpfen und eine mögliche klinische Anwendung von BTC-Agonisten untersuchen. Dies beinhaltet eine präklinische Testung von BTC-Agonisten, Strategien zum Einsatz von BTC-Agonisten gegen Arzneimittelresistenz, sowie die Aufklärung von Mechanismen welche dem Zelltod durch BTC-Aktivierung zu Grunde liegen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Markus Müschen