Anwendung der Palladium-katalysierten asymmetrischen, konjugierten Additionsreaktion von Arylboronsäuren an α,β-ungesättigte Elektrophile als Schlüsselschritt in der Synthese komplexer bioaktiver Moleküle

• Antragstellerin: Dr. Irina Geibel
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399223652

Die Entwicklung neuer synthetischer Methoden wird oftmals durch den Bedarf an Medikamenten mit besserer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen vorangetrieben. Unlängst hat sich die Aufmerksamkeit zu chiralen Molekülen mit asymmetrischen quartären Kohlenstoffatomen verschoben, die an vier Kohlenstoffatome mit unterschiedlichem Substitutionsmuster gebunden sind. Durch die dreidimensionale räumliche Anordnung wird der erforschbare chemische Raum signifikant erhöht und es werden überragende pharmakologische Eigenschaften ermöglicht, die die seit Jahrzehnten etablierten achiralen, flachen Moleküle nicht bieten können. Allerdings sind breit anwendbare Strategien zum Aufbau asymmetrischer Verbindungen relativ selten. Zusätzlich verhindern die synthetischen Herausforderungen, die mit dem Aufbau quaternärer Stereozentren verbunden sind, weitgehend die Implementierung dieser Methoden in der Wirkstoffentwicklung. Beispielsweise weist keines der umsatzstärksten Pharmaka quaternäre Stereozentren auf, die mit Hilfe chemischer Synthesen konstruiert werden. Vielmehr muss hierbei auf biosynthetische Naturstoffe mit bereits vorgefertigten Stereozentren zurückgegriffen werden. Der Status quo zeigt somit einen starken Gegensatz zwischen dem vielversprechenden Potential chiraler Verbindungen und dem Mangel an synthetischen Methoden für den Aufbau quaternärer Stereozentren, der in der fehlenden Anwendung dieser in der Wirkstoffsynthese resultiert. Das Ziel des Forschungsaufenthalts ist die Anwendung einer neuen Palladium-katalysierten enantioselektiven, konjugierten Additionsreaktion als Schlüsselschritt in der Synthese komplexer bioaktiver Moleküle. Es wird ein allgemeines, fragmentbasiertes Konzept zur Realisierung tricyclischer Terpenoide angestrebt, das auf der konjugierten Addition von Arylboronsäuren an β-substituierte cyclische Enone und der anschließenden Vervollständigung des zentralen Ringes beruht. Nach der konjugierten Addition werden die Addukte sowohl ein neues quaternäres Stereozentrum aufweisen, als auch die erforderliche Funktionalität für finale strukturelle Modifizierungen mitbringen, die zahlreiche Terpenoidfamilien benötigen. Der Aufbau des zentralen Ringes wird durch die Entwicklung einer innovativen 2-C bis-elektrophilen Cyclisierungsreaktion angestrebt, die die Synthese von tricyclischen Motiven im Allgemeinen ermöglichen wird. Zur Veranschaulichung der potentiellen Signifikanz für die Wirkstoffentwicklung ist die Anwendung dieses Konzeptes auf die Darstellung der Abietan-Derivate Pisiferol und Carnosol geplant, die unter anderem über antimikrobielle, antitumoröse sowie entzündungshemmende Eigenschaften verfügen. Diese zielgerichteten Totalsynthesen gehen mit der Entwicklung und Optimierung neuer Techniken und Reaktionsmethoden einher, die Ansatzpunkte für eine vielfältige Folgechemie bieten und so den Zugang zu neuen, medizinisch relevanten Strukturen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Brian M. Stoltz, Ph.D.