Zielgerichtete Inhibition der Therapieresistenzfaktoren BAG3 und Bcl-xL in soliden Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Brunschweiger; Professor Dr. Oliver Koch; Professor Dr. Donat Kögel
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398347929

Das Hsp70 Cochaperon und anti-apoptotische Protein BAG3 reguliert mehrere Schlüsselmerkmale von Krebszellen, darunter Zellüberleben, Zelladhäsion und Metastasierung. Die Expression von BAG3 ist in verschiedenen soliden Tumoren erhöht und in primärem Gewebe von humanen Mammakarzinomen liegt eine besonders robuste Überexpression vor. Ein zentraler Mechanismus, der die anti-apoptotische Funktion von BAG3 vermittelt, ist die BAG3-abhängige Stabilisierung von Bcl-2-Proteinen inklusive Bcl-xL und Mcl-1 und wir postulieren, dass diese BAG3/ Mcl-1/Bcl-xL Signalachse und ihre einzelnen Komponenten attraktive Targets für die Überwindung der Therapieresistenz darstellen. Ein Hauptziel dieses Projekts besteht darin, die onkogenen und anti-apoptotischen Funktionen von BAG3 und seiner Zielproteine Bcl-xL und Mcl-1 in dieser Tumorentität aufzuschlüsseln, sowie ihr Potenzial als pharmakologische Targets zu evaluieren. Zu diesem Zweck werden wir ein Set von Chemotherapie-resistenten, BAG3-überexprimierenden und BAG3-depletierten Zellmodellen in Kombination mit funktionellen Readouts für Änderungen der Signaltransduktion, Therapie- und Apoptoseresistenz verwenden. Parallel dazu werden wir die TIDEC-Technologie (oligoThymidine initiated DNA-Encoded Chemistry), eine neu entwickelte Strategie für die Synthese von DNA-markierten, niedermolekularen Subtanzbibliotheken (DNA-encoded libraries, DELs), einsetzen. Diese wird dazu dienen, eine rational designte, für Bcl-xL selektionierte DEL zu sythetisieren, um neue Inhibitoren dieses Proteins zu identifizieren. Geeignete Kandidaten werden zusätzlich für die Entwicklung von PROTACs (proteolysis-targeting chimeras) verwendet, um die Inaktivierung des Zielmoleküls mittels Dimerisierungs-induzierter Ubiquitinierung und proteasomaler Degradation von Bcl-xL in unseren in vitro Krebsmodellen weiter zu optimieren. In einem neuen Ansatz, der bislang nicht im Feld der DEL-Forschung beschrieben wurde, werden wir Computer-basierte Methoden für das Design einer DEL verwenden, die auf strukturellen Daten der BAG3-HSP70 Interaktion basiert. Wir werden diese DEL synthetisieren und screenen, um neue Inhibitoren dieser Krebs-relevanten Protein-Protein Interaktion zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen