B Cell Autoimmunität in ApoE-defizienten Mäusen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas J.R. Habenicht; Changjun Yin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 39809166

B Zellen haben sowohl krankheitsfördernde als auch krankheitssupprimierende Funktionen in der Atherosklerose. Die grundlegende Frage, wo und mit Hilfe welcher Mechanismen B Zellen die Erkrankung beeinflussen, bleibt bisher weitgehend unbeantwortet. In unpublizierten Untersuchungen haben wir während der vergangenen Jahre B Zellsubpopulationen in der Aorta alter hyperlipidämischer (ApoE-/-) Mäuse mit fortgeschrittener Atherosklerose mit denen in sekundären Lymphorganen (SLOs), dem Knochenmark und zirkulierenden B Zellen verglichen. Transkriptkarten, FACS Analysen, adoptive B Zell Transferexperimente und Immunoglobulin ELISPOT Assays zeigten, dass zentrale Aspekte der fortgeschrittenen Atherosklerose B Zell-Immunität in ATLOs (arterielle tertiäre Lymphorgane) der Lamina Adventitia der Aorta organisiert werden. ATLO B-2 B Zell Subpopulationen wurden als naïve, transitionelle, follikuläre, Keimzentren, Isotypen-spezifische Ig+, IgG1+, IgA+, and IgE+ Gedächtniszellen, B10+ B regulatorische B Zellen und kurz- und langlebige Plasmazellen beobachtet. Wir fanden auch zahlreiche konstitutiv IgM- and IgG- sezernierende Plasmazellen in ATLOs nicht aber in SLOs. Es handelt sich möglicherweise um Erkenntnisse, die zur Beantwortung der bisher unbeantworteten Frage beitragen werden, ob die Atherosklerose eine Autoimmunerkrankung im strikten Sinne ist. Während der vergangenen 2-3 Jahre haben wir aus den ATLO Keimzentren B-2 Zellen isoliert, die B Zellrezeptoren (BCRs; membranständige immunglobuline, Igs) kloniert, diese in vitro exprimiert und als Proteine isoliert. Erste Ergebnisse zeigen, dass bereits im ersten Versuch, einer dieser Igs eine hochaffine Reaktivität gegen Strukturen in der Arterienwand und prominent in den atherosklerotischen Plaques zeigen. Im vorgeschlagenen Folgeprojekt wollen wir bisher unbeantwortete Fragen der B Zell Autimmunität weiter verfolgen, weitere 22 Igs exprimieren, die Autoantigene, gegen die diese Autoimmunantikörper gerichtet sind, isolieren, um anschließend deren Funktion für die Progression der Erkankung in vivo zu definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Privatdozent Dr. Klaus Dornmair; Professor Dr. Rudolf Manz