Die (patho)physiologische Rolle der CYP450-vermittelten Mechanismen in der Arteria Ophthalmica

• Antragstellerin: Dr. Caroline Manicam
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397969102

Obwohl vaskuläre Risikofaktoren in der Pathogenese des Glaukoms bekannt sind, sind sowohl die Veränderungen von Zellsignalmechanismen, als auch proteomische Veränderungen, welche der gestörten retrobulbären Mikrozirkulation, vor allem der Arteria Ophthalmica (AO) zugrunde liegen bisher immer noch unbekannt.Unsere vorläufigen Studien konnten zeigen, dass dem Cytochrom P450 (CYP450) vermittelten Signalweg eine Schlüsselrolle bei der Regulation der vasodilatorischen Antwort in der AO zukommt. Bis heute ist die Identität, als auch die Expression und Mechanismen der CYP450 -abgeleiteten Eicosanoide und ihrer Rolle als metabolisierende Enzyme von Lipidmediatoren, löslicher Epoxyd Hydrolase (sEH), bei der Regulation und Modellierung des ophthalmischen Gefäßtonus nicht charakterisiert.Unsere erste Hypothese lautet, dass die Inhibition von sEH bei der Exposition von Glaukom-assoziierten Risikofaktoren und Schädigungen durch eine verstärkte Bioverfügbarkeit der CYP450-abgeleiteten Eicosanoide einen protektiven Effekt hat. Diese Untersuchung wird ermitteln, wie die CYP450/sEH Signalwege die Integrität der Arteria Ophthalmica erhalten und welche spezifischen Signalwege und Mediatoren involviert sind. Zudem konnten wir bereits zeigen, dass das Gefäßbett über einen inhärenten kompensatorischen Mechanismus zur Erhaltung der Vasodilation verfügt. Somit ergibt sich als zweite Hypothese, dass die AO bei chronischem Fehlen von CYP450 zur Kompensation fähig ist und eine annähernd normale vaskuläre Antwort bewahren kann. Diese Untersuchung wird die proteomischen, zellulären und vaskulären Adaptationsprozesse klären, welche der potentiell schädlichen Wirkung eines Fehlen der CYP450-mediierten Signaltransduktion zugrundeliegenden. Die dritte Hypothese lautet, dass die diätetische Ergänzung mit Omega-3 Fettsäuren (ω3-PUFAs) als alternatives Substrat fungieren kann und die vaskuläre Dysfunktion, welche einem chronischen Fehlen von CYP450 zugeordnet werden, verhindern kann. Die Ergebnisse sollen potentielle Veränderungen im kompensatorischen molekularen Profil aufzeigen, dass PUFA in der AO zugeordnet wird. Andererseits konnten wir bereist aufzeigen, dass Gap Junctions eng mit CYP450 zusammenarbeiten und konnten erstmals eine Verbindung des Kv1.6 Kanals bei der Vermittlung einer vasodilatorischen Antwort aufzeigen. Trotzdem ist wenig über die komplementären Mechanismen, in welche das Gap Junction Protein Connexin und der Kv1.6 Kanal in dieser Arterie involviert sind, bekannt. Deshalb soll die Untersuchung des intrazellulären Kommunikationsnetzwerkes der beiden Komponenten und mögliche Veränderungen im Interaktom bei einem Fehlen von CYP450/sEH untersucht werden. Als Hauptfokus wird diese Studie die (patho)physiologische Rolle der CYP450 vermittelten Mechanismen in der Arteria Ophthalmica charakterisieren, was die zukünftigen translationalen Bemühungen die okuläre Perfusion beim Glaukom zu verbessern deutlich erleichtern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen