Synthesis of Chondrochloren A
Final Report Abstract
Die erste Totalsynthese von Chondrochloren A wurde erfolgreich durchgeführt und dabei erstmals eine stereoselektive 1,2-Metallatumlagerung zum Aufbau eines allylischen Alkohols verwendet. Neben der Tatsache, dass damit eine wertvolle Alternative zur Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion etabliert wurde, kann diese Reaktion auch stereoselektiv in Abwesenheit von Spartein durchgeführt werden. Gerade diese Erweiterung macht die 1,2-Metallatumlagerung zu einem starken Werkzeug in der Totalsynthese. Weitere Merkmale der Chondrochloren-Totalsynthese sind die Verwendung von Ribonolacton zum Aufbau des mittleren polyoxygenierten Segmentes und eine Buchwald-Kreuzkupplung mit einem Z-Vinyl-Bromid zur Etablierung der Z-Enamid-Einheit. Ausgehend von der 1,2-Metallatumlagerung haben wir in weiteren Studien die generelle Anwendbarkeit und die Hintergründe der stereoselektiven, Spartein-freien, 1,2-Metallaltumlagerung untersucht. Dabei zeigte sich, dass je nach Verwendung von TIB- oder Cb-Gruppen andere Isomere gebildet wurden. Mit sterisch anspruchsvollen Vinylboronsäureestern wurden durchweg höherer Selektivitäten und meist auch Ausbeute beobachtet als mit einfachen, unsubstituierten Vinylboronsäureestern. Durch Stannylierungsexperimente konnten wir weiterhin zeigen, dass die Reaktionen mit TIB-Derivaten sowohl unter Retention als auch unter Inversion ablaufen und die Selektivität durch den Felkin-Angriff des Substrates kontrolliert wird. Bei Verwendung von Cb-Gruppen findet eine Deprotonierung vom anti-Felkin-Halbraum her statt, und die nachfolgende Metallatumlagerung läuft unter Retention der Konfiguration ab. Damit haben wir nicht nur die Synthese des Chondrochlorens erfolgreich abgeschlossen, sondern auch ein generelles Konzept zum stereoselektiven Aufbau allylische Alkohole in komplexen Naturstoffsynthesen entwickelt. Die methodischen Arbeiten zur 1,2-Metallatumlagerung werden gerade zur Publikation vorbereitet und wir gehen davon aus, dass noch 3-4 weitere Publikationen mit diesen Ergebnissen folgen werden.
Publications
- Towards the total synthesis of chondrochloren A: Synthesis of the (Z)-enamide fragment; Beilstein J. Org. Chem. 2020, 16, 670-673
J. Geldsetzer, M. Kalesse
(See online at https://doi.org/10.3762/bjoc.16.64) - The Total Synthesis of Chondrochloren A; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 6938-6942
Y. Linne, E. Bonandi, C. Tabet, J. Geldsetzer, M. Kalesse
(See online at https://doi.org/10.1002/anie.202016072)
