Aufklärung der Rolle von Piezo-Proteinen in der Mechanotransduktion von Knochenzellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Michael Amling; Professorin Dr. Anita Ignatius
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395698772

Der kontinuierliche Umbau der Knochenmatrix wird durch die balancierte Aktivität zweier unterschiedlicher Zelltypen vermittelt, Knochen-bildender Osteoblasten und Knochen-resorbierender Osteoklasten. Dieser Umbauprozess wird zudem durch terminal differenzierte Osteoblasten, die Osteozyten, beeinflusst, welche innerhalb der mineralisierten Knochenmatrix ein zelluläres Netzwerk bilden und vermutlich als Mechanosensoren agieren. Obwohl für mehrere Moleküle eine physiologische Beteiligung an der Mechanotransduktion in Osteozyten postuliert wurde, wurde aufgrund der Komplexität des Osteozyten-Netzwerks bislang noch kein definitiver Signalweg etabliert, welcher primär die Mechanobiologie des Knochens kontrolliert.Eine potentiell relevante Familie mechanoresponsiver Ionenkanäle besteht aus zwei Proteinen, Piezo1 und Piezo2. Obwohl die physiologische Relevanz dieser beiden ubiquitär exprimierten Piezo-Kanäle gerade erst aufgedeckt wird, wurde ihr Einfluss auf die Mechanotransduktion bereits in mehreren nicht-skelettalen Zelltypen bestätigt. In unseren Projekt-spezifischen Vorarbeiten konnten wir zeigen, i) dass Mäuse mit einer Osteoblasten-spezifischen Inaktivierung von Piezo1 einen ausgeprägten osteoporotischen Phänotyp aufweisen und ii) dass die Piezo1-Expression in Osteoblasten, in vitro und in vivo, durch mechanische Stimulation induziert wird. Diese Daten weisen eindeutig darauf hin, dass Piezo1 eine Schlüsselrolle in der mechanisch regulierten Knochen-Remodellierung spielt.Unser Arbeitsprogramm hat zum Ziel, Piezo1 und/oder Piezo2 spezifisch in den drei verschiedenen Zelltypen der Knochen-Remodellierung auszuschalten und die entsprechenden Mausmodelle auf zellulärer und molekularer Ebene zu untersuchen. Um die potentielle Rolle von Piezo1 in der Mechanotransduktion nachzuweisen, werden wir das Ulna-Belastungsmodell anwenden und dessen Einfluss in Mäusen mit Osteoblasten- oder Osteozyten-spezifischer Inaktivierung von Piezo1 untersuchen. Zudem werden wir eine Serie von Zellkultur-Experimenten durchführen, um die Funktion von Piezo-Proteinen in der Mechanotransduktion von Knochenzellen auf molekularer Ebene zu verstehen. Wir erwarten, dass wir hierdurch neue und physiologisch relevante Erkenntnisse zur Mechanobiologie des Skeletts erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen