Genetische Mechanismen epileptischer Enzephalopathien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ingo Helbig; Professorin Dr. Yvonne Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 377782854

Der Begriff der epileptischen Enzephalopathien (EEs) umfasst eine Gruppe von pharmako-resistenten Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, die mit einer psychomotorischen Entwicklungensstörung und vielen anderen neurologischen Begleitsymptomen wie Ataxie oder Dystonie einerhergehen. Zusammengenommen machen die EEs bis zu 20% der Epilepsien mit Beginn vor dem 3. Lebensjahr aus und stellen somit einen großen Teil der Epilepsien in diesem Erkrankungsalter. Angeborene, metabolische Störungen wie auch zerebrale Läsionen und genetische Defekte können ursächlich bei diesen Patienten nachgewiesen werden. Trotz internationaler Konsortien der Vergangheit und Exomanalysen in großen Kohortenstudien konnte nur ein Teil der genetischen EEs pathophysiologisch geklärt werden. Gründe dafür sind (a) der Fokus auf klassische EEs wie das Lennox-Gastaut Syndrom oder das West Syndrom, (b) die Ausrichtung auf die Analyse von de novo Mutationen und (c) die Limitierung auf kleine Patientenkohorten bei atypischen EEs wie das aktuell durch die DFG geförderte Projekt, das durch die Antragssteller geleitet wird. Aus diesem Grund soll in dem aktuell beantragten Projekt eine Ausweitung der Analyse auf internationale EE Exom-Datensätze erfolgen mit den folgenden Zielen: (i) Exomanalyse bei > 1800 Eltern-Patienten Trios von klassischen und atypischen EEs zur Analyse von verschiedenen Vererbungsmodi (de novo, rezessiv, x-chromosomal), (ii) Analyse von de novo und anderen, seltenen Varianten bei EE Patienten in existierenden Datensätzen (iia) prioriisiert durch Resultate aus der RNA Sequenzierung der Projekte Z2 & P5-P7, (iib) reanalysiert mit Beachtung epigenetischer Effekte in enger Kooperation mit P2 & P3 und (iic) Erstellung eines Erkrankungsmodels für die EE Epileptogenese basierend auf genetischen Netzwerken in Kooperation mit P2 und (iii) die weitere funktionelle Analysen neuer genetischer Varianten. Für die epileptischen Enzephalopathien wird das Projekt ein umfassendes, integriertes genetisches Netzwerk von Genen und Suszeptibilitäsfaktoren erbringen, das eine Grundlage bildet für die zukünftige Etablierung von systematischer personalisierter Medizin für diese Patientengruppe sowie dazu beitragen, Epileptogenese besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2715: Epileptogenese von genetischen Epilepsien