Die funktionelle Relevanz der neuregulin1-III-vermittelten bidirektionalen Signalwege im präfrontalen Cortex der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Weiqi Zhang
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394716173

Schizophrenie ist eine sehr schwere psychische Erkrankung, welche verheerende Konsequenzen für die Betroffenen haben kann. Das Liganden-Molekül Neuregulin1 (NRG1) und sein Rezeptor ERBB4 sind im Gehirn ubiquitär exprimiert. Genetische Untersuchungen zeigen, dass die Gene für NRG1 und ERBB4 zu den wichtigsten Kandidatengenen für die Entstehung der Schizophrenie gehören. Im menschlichen Gehirn existieren verschiedene NRG1 Isoformen, wobei die unlöslichen NRG1-III die am meisten verbreitete Isoform ist. Bisher wird angenommen, dass die Funktion aller NRG1-Isoformen allein durch ihre Interaktion mit dem Rezeptor Protein ERBB4 vermittelt wird. Deswegen war man sehr überrascht, als sich gezeigt hat, dass, z.B., die inhibitorische Transmission im Gehirn von NRG1 defizienten Mäusen erhöht ist, während diese im Gehirn von ERBB4 defizienten Mäusen aber deutlich reduziert ist. Diese und andere scheinbar widersprüchliche Ergebnisse unterstützt deswegen die Vermutung, dass NRG1 seine Funktionen wahrscheinlich nur teilweise durch die Aktivierung des ERBB4-abhängigen Signalwegs entfaltet. Es müsste mindestens noch ein ERBB4-unabhängiger Signalweg existieren, wie einige publizierte Daten in kultivierten Zellen in-vitro schon gezeigt haben. Um die pathophysiologischen Mechanismen der Schizophrenie zu verstehen, ist es deswegen enorm wichtig, die Diversität der NRG1-vermittelten Signalwege im Gehirn zu untersuchen. Basierend auf publizierten und unseren eigenen Daten stellen wir hier die Hypothese auf, dass die meist verbreiteten NRG1-III bidirektional sowohl einen ERBB4-abhängigen (forward) als auch einen ERBB4-unabhängigen (backward) Signalweg aktiviert. Darüber hinaus postulieren wir, dass beide Signalwege essentiell für die normale Gehirnfunktion sind. In dem hier vorliegenden Projekt wollen wir deswegen mittels spezifischer transgener Mauslinien von NRG1-III die funktionelle Relevanz der NRG1-III-vermittelten "forward" und "backward" Signalwege im präfrontalen Cortex und Hippocampus separat und im Detail untersuchen, welche eine wichtige Rolle in der zentralen emotionalen Kontrolle, somit auch in der Pathophysiologie der Schizophrenie spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen