Molekulare Grundlagen der Cathrin-vermittelten Stabilisierung von Mikrotubuli während der Chromosomensegregation

• Antragsteller: Alexander Bird, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394694869

Während der Mitose ist die präzise Regulation der Mikrotubulidynamik und -stabilität für die fehlerfreie Trennung der Chromosomen und die Stabilität des Genoms entscheidend. Eine in Krebszellen oft auftretende Hyperstabilität der Mikrotubuli während der Mitose induziert Fehler bei der Trennung der Chromosomen und eine damit einhergehende Chromosomeninstabilität (CIN), beides wichtige Faktoren, die die Tumorprogression vorantreiben können. Obwohl der Zusammenhang zwischen Mikrotubuli-Hyperstabilität und Krebsentstehung inzwischen etabliert ist, sind die Faktoren und Mechanismen, durch die Zellen die Stabilität von Mikrotubuli während der Mitose regulieren, weitgehend unbekannt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Clathrin, unabhängig von seiner weit bekannten Funktion bei der Bildung endozytotischer Vesikel, auch eine wichtige Rolle während der Mitose spielt. Dabei assoziiert Clathrin mit dem Spindelapparat und stabilisiert die Mikrotubuli, die für eine effiziente Anlagerung der Chromosomen an die Spindel erforderlich sind. Wie jedoch Clathrin diese Stabilisierung erreicht, ist nach wie vor unbekannt. Daher ist das Ziel dieses Projekts herauszufinden, wie Clathrin und sein während der Mitose assoziierter Proteinkomplex die Stabilität der Mikrotubuli unterstützen. Wir haben vor kurzem ein neues Mikrotubuli-stabilisierendes Protein, nämlich GTSE1, identifiziert und den Stabilisierungsmechanismus, sowie den Einfluss seiner häufig vorkommenden Deregulation auf die chromosomale Instabilität von Krebszellen entdeckt. Erste Daten weisen darauf hin, dass Clathrin GTSE1 über eine direkte Bindung zur Spindel rekrutiert, in einer Weise analog zur Interaktion zwischen Clathrin und seinen Adaptorproteinen während der Endocytose. Adaptorproteinbindestellen innerhalb des N-terminalen Betapropellers der schweren Ketten von Clathrin binden dabei an konservierte adaptorähnliche Motive innerhalb von GTSE1. Diese spannende Entdeckung ist die Motivation für dieses Forschungsvorhaben, in dem die Mechanismen und die Rolle der Clathrin-vermittelten Rekrutierung von GTSE1 zum Spindelapparat, die strukturelle Beschaffenheit des Clathrin-Komplexes an Mikrotubuli und generell der Einfluß der Clathrin-Adaptorprotein-ähnlichen Interaktionen auf die Stabilität der Mikrotubuli erforscht werden sollen. Ziel dieser Studie ist es zudem, eine mechanistische Erklärung für die Stabilisierung von Mikrotubuli durch Clathrin zur Sicherstellung der Chromosmomenseggregation zu erarbeiten, um zu einem genaueren Einblick in die Regulation der Mikrotubulistabilität während Mitose und seiner Deregulierung in Krebszellen zu gelangen. 

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen