Effekte der Langzeitmetformintherapie auf die Entwicklung und Progression von Endometriumkarzinom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ariane Germeyer
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394654860

Das Endometriumcarcinom (EC) ist eine der häufigsten gynäkologischen Tumoren weltweit und wird unterteilt in den östrogenabhängigen Typ I und den östrogenunabhängigen Typ II, wobei Typ I mit 75-85% aller EC die häufigste Entität darstellt. Östrogen steigert das Risiko der EC Entstehung durch Inhibition der Apoptose und Steigerung der Proliferation endometrialer Zellen. Ebenfalls bedeutend in der endometrialen Carcinogenese ist die Insulinresistenz (IR; Hyperinsulinämie bei Normoglykämie) und damit assoziierten Erkrankungen, wie Adipositas, Diabetes mellitus Typ II (DM II) und das Syndrom polycystischer Ovarien (PCOS). Bei normalgewichtigen PCO-Patienten scheint die Hyperinsulinämie alleine der Promotor für die Initiierung und Tumorprogression zu sein. Dennoch wird auch die Hyperglykämie als unabhängiger Risikofaktor für Typ I EC betrachtet und trägt zur Risikoerhöhung für EC Entstehung und Progression bei DM II bei. Dementsprechend erklärt sich der Behandlungsansatz des EC mit Insulinsensitizern, wie Metformin, die zur Reduktion peripherer Insulin und Blutglukosespiegel beitragen. Um mögliche zusätzliche präventive und therapeutische Effekte vom Metformin aufgrund direkter lokaler Effekte im endometrialen Gewebe aufzudecken, soll diese Studie die Wirkung von langfristig angewendetem niedrig dosiertem Metformin im Gewebe auf die Hemmung der EC Typ I Entstehung und Metastasierung in einem hyperinsulinämien, hyperglykämischen (reflektiert DM II), sowie einem hyperinsulinämischen, normoglykämischen (reflektiert IR) Mikromilieu näher untersuchen. Durch die Verwendung von Screening-Arrays, die bekannte Gene der Tumorentstehung und -progression detektieren, sollen mögliche Zielgene der Hyperinsulinämie abhängig vom Glukosespiegel identifiziert werden, die u.a. durch Metformin beeinflusst werden können. Zur Validierung der identifizierten Gene planen wir Gene- und Proteinexpressionanalysen unter den verschiedenen Versuchsbedingungen. Um zusätzliche Erkenntnisse in die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Hyperinsulinämie und Hyperglykämie auf die EC Entstehung und Progression, sowie mögliche Effekte der längerfristigen niedrig dosierten Metformintherapie zu erhalten, werden wir die ausgewählten Zielgene mithilfe von siRNA in ihrer Funktion hemmen und anschließend das Verhalten der endometrialen Zellen auf Profileration und Migration/Invasion, sowie Genexpressionsverhalten unter den verschiedenen Kulturbedingungen analysieren. Zu guter Letzt planen wir mit dem Knockoutwerkzeug CRISPR/cas9 zu untersuchen, ob das EC Zellverhalten reetabliert wird abhängig von der Umgebung, selbst wenn potentielle Einflußfaktoren ausgeschaltet wurden.Das langfristige Ziel dieser Studie ist nicht nur, durch die Erkenntnis lokaler Effekt, Metformin in der Behandlung von EC weiter zu etablieren, sondern auch bisher unerkannte molekulare Mechanismen der malignen Transformation zum EC I aufzudecken, um zukünftig neue Ansätze zielgerichteter Therapien zu generieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen