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Projekt
Differenzierung von Gruppe 2 ILC und ihre Rolle in der Homöostase und bei Typ-2-Entzündungsreaktionen
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322359157
Typ-2-Immunantworten schützen vor Infektionen mit Makroparasiten und fördern die Homöostase im Fettgewebe. Sie können aber schädlich werden, wenn sie gegen nichtinfektiöse Umweltreize ausgelöst werden. Die Zytokine IL-25, IL-33 und TSLP sind starke Aktivatoren der Typ-2-Entzündung in Geweben, indem sie angeborene Lymphozyten der Gruppe 2 (ILC2) und andere angeborene Immunzellen wie Eosinophilen, Mastzellen, Basophile und alternativ aktivierte Makrophagen (AAMs) stimulieren und ein Zytokinmilieu fördern, das die Differenzierung von T-Helfer-2-Zellen und die Sekretion von Immunglobulin E begünstigt. Obwohl ILC2 zu Beginn einer Immunantwort aktiviert werden, bleibt ihre genaue Rolle bei der Typ-2-Entzündungsreasktion unklar wegen der Schwierigkeit mit diese Population genetisch spezifisch zu interferieren.Unsere Forschung hat kürzlich den Neuromedin-U-Rezeptor 1 (Nmur1) als selektiven Marker für ILC2 definiert, der nicht von T-Zellen, B-Zellen, Eosinophilen oder Mastzellen exprimiert wird und sowohl im Steady-State als auch bei Typ-2-Entzündungsreaktionen gilt. Wir haben nun eine BAC-transgene Maus erzeugt, die das Reportergen GFP und Cre unter dem Nmur1-Promotor (Nmur1eGFP-2A-Cre) exprimiert. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass diese Mauslinie das genetisches Ausschalten von Genen in ILC2 in vivo ermöglicht und somit eine wesentliche Limitation in diesem Forschungsbereich beseitigt. Durch Kreuzung von Nmur1eGFP-2A-Cre-Mäusen mit Gata3flox/flox-Mäusen, einem wesentlichen Transkriptionsfaktor für ILC2s, möchten wir ILC2-defiziente Mäuse erzeugen. Wir werden in den diesen Mäusen sowohl Fettleibigkeit durch eine fettreiche Diät als auch atopische Dermatitis (AD) durch Calcipotriol-Behandlung hervorrufen. Die Analyse der Mäuse im Steady-State und in beiden Krankheitsmodellen wird mit Immunphänotypisierung und modernster Einzelzell-Sequenzierungstechnologie kombiniert. Wir werden die Signalwege erforschen, mit denen ILC2 die Integrität von Gewebe so programmiert, dass Barrierefunktionen erhalten werden. Ein Teilziel ist dem Verständnis von ILC2 bei der Kolonisierung mit Staphylococcus aureus gewidmet, der bei praktisch allen AD-Patienten gefunden wird. Durch die Durchführung von Barcode- und Farbmarkierung ausgehen vom CHILP (Id2CreERT2/+) oder dem ILC2-Vorläufer (Nmur1eGFP-2A-Cre) werden wir in der Lage sein, Ontogenese, Plastizität und Heterogenität von ILC2 in verschiedenen Geweben zu untersuchen. Insgesamt werden diese Daten Aufschluss über die Funktion, Entwicklung und Dynamik von ILC2 und ihre Kommunikation mit anderen Zellen in Geweben geben.Mit Hilfe dieser neuen genetischen Werkzeuge, möchten wir die durch ILC2 vermittelte Immunregulation im Steady-State und bei der Typ-2-Entzündungsreasktion in der Haut und im Fettgewebe systematisch untersuchen. Durch das Verständnis wie ILC2s Typ-2-Immunreaktionen regulieren werden wir neue molekulare Wege entdecken, die für die Prävention und Therapie von Adipositas und AD genutzt werden können.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
