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Projekt
Lokale und systemische Immuntoleranz gegen metastasierende Tumorzellen durch ektope Genexpression in antigenpräsentierenden Zellen des Knochenmarks
Antragsteller
Professor Dr. Philipp Beckhove
Fachliche Zuordnung
Pathologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242727105
Effektor- und Gedächtnis T-Zellantworten stellen in vielen Tumorentitäten, insbesondere im Hinblick auf das Rezidivrisiko nach kompletter Tumorresektion, wichtige Prognosefaktoren dar. Dagegen blockieren Tumorantigen (TAA) - spezifische regulatorische T-Zellen (Treg) T-Zell vermittelte anti-Tumor Antworten in Tumorpatienten und korrelieren mit einer verschlechterten Prognose. In Brustkrebspatienten werden Knochenmark-residente, TAA-spezifische Treg selektiv aktiviert und in das Blut mobilisiert, von wo aus sie in periphere Gewebe einwandern und tumorspezifische Immuntoleranz vermitteln. Die Mechanismen der Aktivierung TAA-spezifischer Treg im Knochenmark sind bisher nicht verstanden. Im Rahmen projektspezifischer Vorarbeiten an transgenen Mausmodellen konnten wir eine bisher unbekannte Population Knochenmark-residenter Zellen (BMAC) nachweisen, die den Transkriptionsfaktor autoimmune regulator (Aire) exprimieren, der die ektope Expression peripherer Gewebe-spezifischer Antigene steuert. BMAC exprimieren ein breites Repertoire von Selbst-Antigenen, inclusive vieler TAA, sowie metastasierungs-assoziierter Antigene. Wir konnten nachweisen, dass BMAC im Knochenmark die Konversion naiver, TAA-spezifischer CD4+ T-Zellen zu tumorspezifischen Treg vermitteln und dadurch die Bildung robuster tumorspezifischer Tregpopulationen nicht nur im Knochenmark sondern auch in peripheren lymphatischen Geweben, wie z.B. der Milz, induzieren. Darüber hinaus konnten wir BMAC auch im humanen Knochenmark nachweisen, wobei sie im Knochenmark von Tumorpatienten deutlich vermehrt vorkommen. Wir postulieren, dass BMAC eine entscheidende Rolle für die Induktion tumorspezifischer, Treg vermittelter Immuntoleranz gegenüber disseminierten Tumorzellen im Knochenmark und gegenüber metastasierenden Tumorzellen in peripheren Geweben spielen. Im Rahmen dieses Projektes wollen wir folgende Fragestellungen untersuchen: 1., die Beteiligung von BMAC an der systemischen Immuntoleranz gegen Tumorwachstum und Dissemination durch Induktion TAA-spezifischer Treg; 2., die Rolle von BMAC bei der Bildung tolerogener Nischen im Knochenmark, in denen disseminierte Tumorzellen kolonisieren können und der Immunabstoßung entgehen; und 3., die Regulation der BMAC-Population im Knochenmark durch tumor-induzierte Faktoren. Wir werden Aire-HA und HA-TCR transgene Mausmodelle zusammen mit HA-exprimierenden Balb-NeuT Tumorzellen zur Untersuchung von Tumorentwicklung, Tumorzelldissemination und Metastasierung einsetzen. Funktionelle Interaktionen zwischen BMAC, Treg, T-Zellen und disseminierten Tumorzellen in der Knochenmarknische werden wir in den Mausmodellen und anhand humaner Knochenmarkproben zur Beantwortung der Fragestellungen untersuchen. Für die Identifikation von Faktoren, die die BMAC Population regulieren, werden wir die Komposition inflammatorischer Faktoren im Knochenmark und in Tumoren tumortragender versus gesunder Mäuse bestimmen und deren Wirkung in vitro evaluieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
