Nicht-muskuläre Aktinopathien: Baraitser-Winter Cerebrofrontofaciales Syndrom und verwandte Erkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Nataliya Di Donato; Professor Dr. Dietmar J. Manstein
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391987448

Das menschliche Genom kodiert sechs Aktin-Isoformen, die entwicklungs-, zell- und gewebespezifisch produziert werden. Die Wechselwirkungen mit molekularen Motoren der Myosinfamilie und das dynamische Gleichgewicht zwischen monomerem G-Aktin und polaren Aktinfilamenten tragen zur Fähigkeit des Aktin-Zytoskeletts bei gerichtete Kräfte und Bewegungen zu erzeugen und sie an äußere Kräfte anzupassen. Fortschritte in unserer Fähigkeit rekombinantes Aktin und Aktin-bindende Proteine herzustellen und mit höchster räumlicher und zeitlicher Auflösung zu charakterisieren, bieten eine einmalige Chance unser Verständnis der Rolle von Aktin in Gesundheit und Krankheit entscheidend voranzubringen. Baraitser-Winter Cerebrofrontofaciales Syndrom (BWCFF) ist eine durch Mutationen in ACTB und ACTG1, den beiden zytoskeletalen Isoformen von Aktin, verursachte komplexe Entwicklungsstörung. Zu den häufigsten Folgen zählen kraniofaziale, viszerale und muskulöse Veränderungen. Wir haben 67 Patienten mit bestätigten krankheitsverursachenden Mutationen in ACTB oder ACTG1 rekrutiert. Die Mehrzahl der Patienten zeigt ausgeprägte, multisystemische Störungen, einschließlich der typischen kraniofazialen Veränderungen. Bewegungsstörungen und progressiver sensorineuraler Hörverlust sind weitere häufige Folgen der meisten Mutationen in ACTB und ACTG1. Dagegen führen einige wenige Mutationen zum Auftreten einer Thrombozytopenie. Diese Patientengruppe zeigt nur milde Entwicklungsstörungen und ihr fehlen die typischen kraniofazialen Veränderungen. Wir bezeichnen diese Patienten als Nicht-BWCFF-Patienten (Nicht-BWCFF). Vorläufige Studien mit Fibroblasten von Patienten mit verschiedenen Mutationen zeigen jeweils typische Veränderungen in der Organisation Aktin-basierter zytoskeletaler und nuklearer Strukturen und erlauben Korrelationen zwischen den beobachteten zellulären Veränderungen und der schwere des Krankheitsbilds. Wir beabsichtigen die durch ausgewählte Mutationen in ACTB und ACTG1 verursachten Veränderungen auf der Ebene der gereinigten Aktinmutanten, der Aktinmutanten in Komplexen mit Schlüsselbindungspartnern, der Chromatinstruktur, des Transkriptionsprofils, der Zytoskelettdynamik und der Zellform zu untersuchen. Die beobachteten biochemischen, strukturellen und zellulären Veränderungen werden wir im nächsten Schritt in Beziehung setzen zu den bei BWCFF- und Nicht-BWCFF-Patienten beobachteten klinischen Symptomen. Wir erwarten, dass dieser Ansatz Regeln und Muster freilegt, die für eine breitere Palette von Aktin-Mutationen deren Auswirkungen über mehrere Hierarchieebenen mit den jeweiligen Krankheitsphänotypen verknüpfen. Darüber hinaus erwarten wir wichtige neue Einblicke in Bezug auf den Umfang und die Isoform-Spezifität von ACTB- und ACTG1-abhängigen zellulären Funktionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen