ADAMs: neue Regulatoren für dendritische Zellfunktion während viraler Infektionen.

• Antragsteller: Ronald Backer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391651816

Dendritische Zellen (DC) sind zentrale Initiatoren effektiver Immunantworten gegen Viren. Bei einer Infektion reifen DC zu wirksamen antigenpräsentierenden Zellen heran, die besonders in der Lage sind naive T-Zellen zu primen und so adaptive Immunantworten zu initiieren. Zusätzlich aktivieren DC auch die Zellen des angeborenen Immunsystems, wie z.B. natürliche Killerzellen. Obwohl die Bedeutung der Gen-Transkription und Translation von Entzündungsproteinen intensiv untersucht wurde, sind nach wie vor viele molekulare Signale, worunter insbesondere die Rolle der post-translationalen Modifikation von Zelloberflächen Molekülen bei der Kontrolle der DC Funktion, im Wesentlichen unbekannt.A disintegrin and metalloproteinase (ADAM) Familienmitglieder ADAM10 und ADAM17 spielen eine zentrale Rolle beim Abwerfen (shedding) Zellmembran-assoziierter Substrate. Dieses sogenannte ectodomain shedding resultiert in der Freisetzung einer Vielzahl von Zytokinen und Zelladhäsionsmolekülen und reguliert auf diese Weise die Aktivität, Lokalisation und Interaktion verschiedener Zelltypen. Jedoch ist die exakte Rolle von ADAM10 und ADAM17 in DC sowie durch DC ausgelöste Immunantworten weitestgehend ungeklärt.Meine vorbereitenden Daten zeigen bemerkenswerterweise, dass ADAM10- und ADAM17-vermitteltes ectodomain shedding einen neuartigen, unerforschten Mechanismus zur Steuerung der DC-Funktion darstellt. Mäuse ohne funktionelles ADAM10 oder ADAM17 in DC weisen nach viraler Infektion erhöhte Serumkonzentrationen von pro-inflammatorischen Zytokinen auf und zeichnen sich durch eine effektivere anti-virale T Zellantwort und Kontrolle der Virusreplikation im Vergleich zu Wildtypmäusen aus. Basierend auf diesen Daten lautet meine Hypothese, dass ADAM10- und ADAM17-vermitteltes ectodomain shedding als ein post-translationaler molekularer Schalter fungiert der kritische Aspekte der DC Biologie steuert, und auf diese Weise eine entscheidende Rolle bei der Induktion und Regulation antiviraler Immunantworten spielt.Mit Hilfe meiner einzigartigen CD11c-spezifischen ADAM10- und ADAM17 Knockout-Mäuse, in Kombination mit innovativen Sekretom-, Proteom- und Transkriptom-Analysen, werde ich neue Substrate von ADAM10 und ADAM17 identifizieren die an der Immunregulation durch DC beteiligt sind. Darüber hinaus werde ich mittels einer state-of-the-art Analyse von in vivo Infektionsmodellen definieren inwieweit ADAM10- und ADAM17-vermitteltes ectodomain shedding auf DC an der Induktion und Regulierung antiviraler Immunantworten beteiligt ist. Mein Forschungsvorhaben wird die Bedeutung post-translationaler Modifikationen durch ADAMs als neuartige, entscheidende Mechanismen zur Regulation von Immunantworten aufdecken und damit ein neues Forschungsfeld in der DC Biologie eröffnen. Langfristig wird dies die Entwicklung verbesserter DC-basierter Therapieansätze ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen