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Projekt
Regulation von NK-Zellen durch extrazelluläre Vesikel und Metaboliten des Mikrobioms in PDAC
Antragstellerin
Professorin Dr. Elke Pogge von Strandmann
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329116008
Trotz der Bedeutung von NK-Zellen für die immunologische Kontrolle von Tumoren ist die Rolle und Aktivität von NK-Zellen bei Patienten mit Pankreaskarzinom noch weitgehend unverstanden. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass von PDAC-Tumorzellen freigesetzte extrazelluläre Vesikel (EVs) wichtige Regulatoren der NK-Zellaktivität sind. Die Ausstattung der EVs mit Proteinen wird über die Aktivität des Chaperons/NK-Zell-Liganden BAG6 und die BAG6/CBP-vermittelte Acetylierung vom p53 reguliert. Vesikel aus BAG6-profizienten Zellen können NK-Zellen aktivieren, während eine Inhibition des Signalwegs zur Beladung der EVs mit Proteinen mit pro-tumorigener Aktivität führt. Unter den EV-assoziierten Faktoren waren Proteine, deren Beteiligung für die Tumorprogression in PDAC schon bekannt ist (MIF, Glypican-1) und Faktoren, deren Assoziation mit PDAC-EVs bislang nicht beschrieben wurde (Aktin-bindende Proteine, MyHII). EVs von Zellen mit BAG6 oder p53 Deletion/Mutation hemmen die Zytotoxizität von NK-Zellen gesunder Spender und induzieren „Exhaustion“ Marker wie TIM-3. Basierend auf diesen Daten werden wir mit Hilfe eines Pan02-Transplantationsmodells EV-vermittelte in vivo-Mechanismen untersuchen, die NK-Zellen innerhalb PDAC-Mikroenvironments (TME) regulieren. Der Phänotyp und die Aktivität der tumor-assoziierten NK Zellen (TANK) wird untersucht. Die erwarteten Ergebnisse werden in menschlichen Proben validiert und das Potenzial der identifizierten EV-assoziierten Faktoren als Biomarker wird analysiert.Aktuelle Daten belegen die wichtige Rolle von intestinalen und intratumoralen Bakterien für die Tumorprogression. Vorläufige eigene Daten legen nahe, dass kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) und bakterielle Vesikel, die von der Mikrobiota freigesetzt werden, die NK-Zellaktivität beeinträchtigen. Daher soll die Interaktion von SCFAs und EVs (tumor- und bakteriell) bei der Regulierung von NK-Zellen analysiert werden. Perspektivisch sollen die gewonnenen Daten genutzt werden, um therapeutische EVs zu entwickeln. Diese sollen in der Lage sein, die NK-Zell-Inhibition zu überwinden und stattdessen die NK-Zell-Aktivität stimulieren, um so NK-Zell-basierte Immuntherapien zu verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
