Kontrolle des angeborenen Immunsystems durch IL-10+ Plasmazellen

• Antragsteller: Professor Dr. Rudolf Manz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391145978

Neuere Arbeiten zeigen, dass Antikörper-sezernierende Zellen mit einem CD138+ Plasmablasten/Plasmazell-Phänotyp über die Produktion von IL-10 inflammatorische T-Zellen und Autoimmunpathogenese effektiv unterdrücken können. Es wird angenommen, dass es sich um direkte Abkömmlinge von unreifen/regulatorischen B-Zellen handelt, allerdings konnte die Identität dieser "regulatorischen" Zellen noch nicht abschließend geklärt werden. Im Gegensatz zu dieser Hypothese zeigen unsere aktuellen Studien, dass auch aus naiven IgD+ B-Zellen hervorgegangene Plasmablasten und Plasmazellen sowie murine und humane Myelom-Plasmazellen ebenfalls immunregulatorisches IL-10 produzieren können. Dies legt nahe, dass IL-10 Produktion und immunsuppressive Eigenschaften von Plasmazellen nicht auf direkte Abkömmlinge unreifer/regulatorischer B-Zellen beschränkt sind. Weiterhin konnten wir zeigen, dass diese IL-10+ Plasmazellen nicht nur T-Zell-Antworten modulieren, sondern auch die Funktion von Neutrophilen Granulozyten direkt unterdrücken können, und dass dieser Mechanismus entscheidend zur klinisch relevanten Immundefizienz und zur erhöhten Infektanfälligkeit im Kontext von Plasmazytose-assoziierten Erkrankungen beiträgt. Unsere vorläufigen Resultate zeigen außerdem, dass Plasmazell-IL-10 schon unter physiologischen Bedingungen die Differenzierung und die pro-/antientzündliche Funktion von Monozyten/Makrophagen wesentlich beeinflusst. Im Rahmen dieses Antrags wollen wir nun unsere Hypothese überprüfen, dass "regulatorische" IL-10+ Plasmazellen in Abhängigkeit von der jeweiligen Immunreaktion von verschiedenen B-Zell Vorläuferzellen abstammen können, und dass diese Zellen einen wichtigen direkten Einfluss auf Effektorzellen des angeborenen Immunsystems besitzen, insbesondere auf Neutrophile und Monozyten/Makrophagen. Untersucht werden sollen Phänotyp, Wanderungsverhalten, Lebensspanne/Reifestadium und klonale Verwandtschaft von IL-10+ Plasmazellen mit IL-10- Plasmazellen und weiteren B-Zell-Subpopulationen. Die Effekte von IL-10+ Plasmazellen auf Neutrophile und Makrophagen und der Konsequenz für Immunität und Entzündung sollen im Kontext von physiologischen Bedingungen, steriler Plasmazytose und Infektion weiter getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen