Enstehung von Antiphospholipid Antikörpern

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Nadine Müller-Calleja
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390959600

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine chronische Erkrankung, die durch rezidivierende venöse und arterielle Thrombosen sowie bei Frauen durch Schwangerschaftskomplikationen bis hin zum Abort in Verbindung mit dem Nachweis von Antikörpern gegen Phospholipide (aPL) wie Cardiolipin bzw. phospholipid-bindende Proteine charakterisiert ist. Es besteht Konsens, dass die aPL kausal in die Pathogenese des APS involviert sind. Einige zugrundeliegenden Signalwege konnten charakterisiert werden. Allerdings ist die wichtige Frage ungeklärt, wie aPL überhaupt entstehen. In diesem Kontext ist zusätzlich unklar, warum bei einigen Patienten spontan aPL auftreten, die nach einiger Zeit vollständig verschwinden, während andere einen chronischen aPL Titer entwickeln. Nur bei letzteren sind die APS typischen klinischen Manifestationen nachweisbar. Eine verbreitete Hypothese besagt, dass bakterielle und virale Antigene strukturelle Ähnlichkeiten zu den Autoantigenen der aPL aufweisen und so infekt-assoziiert autoreaktive aPL entstehen (molecular mimicry). Entsprechende Strukturähnlichkeiten wurden beschrieben. Einzelne Autoren vermuten, dass aPL zum natürlichen Antikörper-Repertoire gehören und von B1 B-Zellen produziert werden. Diese Annahme könnte ein ungewöhnliches Maus-Modell erklären, bei dem bereits eine Woche nach Immunisierung mit aPL als Antigen eine gesteigerte aPL IgG Produktion detektiert werden konnte. Eine derart schnelle IgG Produktion nach Immunisierung mit einem (ungeeigneten) Antigen kann eigentlich nur durch Aktivierung präformierter B1-Zell-Klone erklärt werden. Im beantragten Projekt soll die Frage geklärt werden wie pathogene aPL entstehen. Dazu soll vor allem geprüft werden, ob die Hypothese, dass aPL zum natürlichen Antikörper-Repertoire gehören und durch B1-Memory-Zellen sezerniert werden, erhärtet werden kann. Weiterhin soll untersucht werden, ob pathogene und nicht-pathogene aPL von denselben oder von unterschiedlichen B-Zell-Klonen freigesetzt werden. Falls sich die B-Lymphozyten unterscheiden lassen, würde das einen neuen diagnostischen Ansatzpunkt darstellen. Ansonsten würde sich unser Focus auf die zugrunde liegenden Mechanismen richten, die zur aPL Sezernierung führen. Dazu steht ein Maus-Modell zur Verfügung, in dem spezifisch die Sekretion von aPL induziert werden kann. Vorversuche konnten bereits mit TLR7 ein potentielles Kandidatenmoleküle identifizieren, das essentiell für die Freisetzung von aPL zu seien scheint. Eine spezifische Inhibition von TLR7 könnte somit einen neuen Therapieansatz darstellen, der schon die Freisetzung von aPL unterdrückt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen