Funktionelle Rolle und klinische Bedeutung von mutiertem SMARCB1/INI1 Protein in atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumoren (AT/RT).

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Hasselblatt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390523101

Der SWI/SNF Chromatin Remodeling Komplex moduliert die Chromatinstruktur und reguliert so die Gentranskription. Genetische Veränderungen von Mitgliedern des SWI/SNF Komplexes spielen eine kritische Rolle bei Entwicklungsstörungen und Krebserkrankungen. Ein zentraler Bestandteil des SWI/SNF Komplexes ist das Protein SMARCB1/INI1. Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT) sind kindliche Hirntumoren, für die Mutationen des SMARCB1 Gens charakteristisch sind. AT/RT sind äußerst aggressive Tumoren mit ungünstiger Prognose, einige Patienten sprechen aber auch gut auf die Behandlung an und überleben langfristig. Molekulare Faktoren, welche dieses unterschiedliche biologische Tumorverhalten erklären könnten, wurden bislang nicht identifiziert. Unsere Vorarbeiten weisen jedoch darauf hin, dass niedrigere proliferative Aktivität und längeres Überleben in einer Subgruppe von AT/RT mit der Anwesenheit eines trunkierten SMARCB1/INI1 Proteins mit residueller Funktion erklärt werden könnten.Im Rahmen des beantragten DFG-Projekts werden wir darum systematisch die funktionelle Rolle und klinische Relevanz von mutiertem SMARCB1/INI1 Protein in AT/RT untersuchen. Im Einzelnen wollen wir (1) besser verstehen wie verschiedene SMARCB1 Mutationen sich auf die Expression von SMARCB1/INI1 Protein auswirken, (2) erforschen wie die Anwesenheit von mutiertem SMARCB1/INI1 Protein sich auf die Tumorbiologie auswirkt und (3) untersuchen, ob die Anwesenheit von mutiertem SMARCB1/INI1 Protein die epigenetische und klinische Heterogenität von AT/RT erklären kann. Hierzu werden wir zunächst die Expression von mutiertem SMARCB1/INI1 Protein in einer großen Serie von AT/RT-Tumorproben mit gegen verschiedene Epitope des SMARCB1/INI1 Proteins gerichteten Antikörpern untersuchen. Im Anschluss wird die funktionelle Bedeutung mutierter SMARCB1/INI1 Proteine in rhabdoiden Tumorzellen mittels gerichteter Mutagenese und transienter Transfektion erforscht und die funktionellen Auswirkungen einer Re-Expression von mutierten SMARCB1/INI1 Proteinen im Vergleich zu wildtypischem SMARCB1/INI1 Protein (Kontrolle) auf Proliferation und Apoptose untersucht. Schlussendlich wird die klinische Relevanz von SMARCB1 Mutationen, welche in vitro ein weniger aggressives Tumorverhalten bewirken, bei AT/RT-Patienten des Europäischen Rhabdoidtumor-Registers EU-RHAB überprüft. Hierbei wird der Effekt auf progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben untersucht, wobei auch andere wichtige klinische und molekulargenetische Faktoren (z.B. Alter, Tumorlokalisation und Keimbahnmutationsstatus) mit berücksichtigt werden. Die Ergebnisse des Projekts werden zu einem besseren Verständnis der Funktion des SMARCB1/INI1 Proteins in AT/RT beitragen aber auch Implikationen für andere Tumoren mit Dysfunktion des SWI/SNF Komplexes haben. Langfristig ist davon auszugehen, dass sie zur Entwicklung prognostischer Marker und einer besseren Behandlungsstratifizierung von Kindern mit AT/RT beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen