TGFbeta induziert Makroautophagy in Fibroblasten über eine Hemmung der Histonazetyltransferase MYST1; Implikationen für die Pathogenese fibrotischer Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390275686

Bei fibrotische Erkrankungen führt eine exzessive Ablagerung von extrazellulärer Matrix zu einem progredienten Funktionsverlust der betroffenen Organe. Fibrosierende Erkrankungen stellen dabei ein großes medizinisches und sozioökonomisches Problem dar: Sie tragen zu bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern bei, verursachen sozioökonomische Kosten von mehr als 10 Milliarden Euro pro Jahr und es fehlt an effektiven zielgerichtete Therapien zur Behandlung. Die Anhäufung von Bindegewebe in fibrotischen Erkrankungen wird durch eine unkontrollierte Aktivierung von Myofibroblasten verursacht. Auch wenn einzelne Mediatoren der Fibroblastenaktiverung wie der Transforming Growth Factor-beta (TGFbeta) identifizierte wurden, so ist dennoch weitgehend ungeklärt, warum die Gewebeantwort bei fibrotischen Erkrankungen nicht eingedämmt werden kann und wie das Zusammenspiel verschiedener Signalkaskaden Chronifizierung der Fibroblastenaktivierung beiträgt.Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass TGFbeta die epigenetische Regulation der Makroautophagy in Fibroblasten außer Kraft setzt und dass dieser Mechanismus wesentliche zu den profibrotischen Effekten von TGFbeta beiträgt. TGFbeta induziert Makroautophagy, in dem es Expression der H4K16 Histoneazetlytransferase MYST1 hemmt, welche die Expression von Schlüsselkomponenten der Makroautophagy wie ATG7 und BECLIN1 supprimiert. Die daraus resultierende Aktivierung der Makroautophagy induziert die Differenzierung ruhender Fibroblasten in Myofibroblasten, stimuliert die Kollagensynthese und führt zu einem fibrotischen Gewebeumbau in präklinischen Modellen. In dem zur Förderung beantragten Projekt, soll die epigenetische Regulation der Makroautophagy in fibrotischen Erkrankungen eingehender untersucht werden. Hierzu planen wir, die molekularen Mechanismen der Regulation von der Makroautophagy durch MYST1 in fibrotischen Erkrankungen eingehender aufzuzeigen, die Effekte einer Fibroblasten-spezifischen Hemmung der Makroautophagy zu evaluieren und zu analysieren, ob die Wiederherstellung der epigenetischen Kontrolle der Makroautophagy durch Überexpression von MYST1 die pathologische Fibroblastenaktivierung und den Gewebeumbau eindämmen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen