Die Rolle des Energiemangels in der Entstehung der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration

• Antragsteller: Dr. Bertan Cakir
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390146606

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für einen irreversiblen Sehverlust im Alter. Man unterscheidet die atrophische "trockene" und neovaskuläre "feuchte" Form der AMD. Während es aktuell noch keine Therapiemöglichkeit für die trockene AMD gibt, kann das Fortschreiten der aggressiveren neovaskulären Form (nAMD) durch Injektionen von anti-Vascular Endothelial Growth Factor (anti-VEGF) in den Glaskörper zumindest verlangsamt werden. Die der AMD zugrundeliegenden Pathomechanismen sind bislang weitgehend unbekannt. Die Photorezeptoren der Netzhaut haben einen sehr hohen Energiebedarf und weisen eine hohe Dichte an Mitochondrien auf, die im Rahmen des Alterungsprozesses an Funktion verlieren. Analog zu genetisch determinierten Mitochondriopathien, die eng mit der Entwicklung der AMD assoziiert sind, könnte ein Energiemangel im Rahmen eines altersbedingten mitochondrialen Funktionsverlustes zur Entstehung der neovaskulären AMD beitragen. Die Vorversuche des Gastinstitutes haben neue Erkenntnisse zum Zucker- und Fettstoffwechsel der Netzhaut hervorgebracht. Erstmals konnte gezeigt werden, dass Photorezeptoren neben Glucose auch Fettsäuren als Energiesubstrat verstoffwechseln können. Mit GPCR40 (FFAR 1) wurde ein Sensor für zirkulierende Lipide identifiziert, der durch Regulierung der Glucoseaufnahme eine entscheidende Rolle im Energiehaushalt der Netzhaut spielt. Die Vorversuche weisen darauf hin, dass ein Energiemangel durch Dysregulation des Glucose- und Fettmetabolismus zur Entstehung pathologischer Gefäßneubildungen der Netzhaut beitragen kann.Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, die Bedeutung einzelner Komponenten des Glucose- und Fettmetabolismus für die pathologische Neovaskularisation der Retina zu charakterisieren und aus diesen Erkenntnissen neue Therapieansätze zu entwickeln. Dabei wird der Einfluss verschiedener Zellen wie die der Photorezeptoren, des retinalen Pigmentepithels und der Müllerzellen untersucht. Zudem wird die Beteiligung weiterer Fettsensoren, wie GPCR120, geprüft und neu entwickelte synthetische GPCR40-Antagonisten als Therapieoption evaluiert. Für die experimentelle Durchführung des Forschungsvorhabens sollen transgene (Vldlr-/-, Vldlr-/-Gpcr40-/-) und zellspezifische genmodulierte Mäuse mittels Immunhistochemie, quantitativer PCR und Western Blot, aber auch aufwändigeren Verfahren, wie quantitativer Proteomik untersucht werden.Die gegenwärtig gängige anti-VEGF-Therapie setzt an der Endstufe der nAMD an, behandelt jedoch nicht die Wurzel des Problems. Die Entwicklung einer kausalen Therapie ist bei zunehmender Alterung der Bevölkerung und dadurch bedingter steigender Inzidenz von sehr hohem Interesse. Die in diesem Vorhaben geplanten Versuche dienen dazu den pathomechanistischen Zusammenhang zwischen gestörtem Glucose- und Fettmetabolismus und der pathologischen Gefäßneubildung besser zu verstehen um somit den Grundstein für neue kausale therapeutische Ansätze zu legen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Lois Smith, Ph.D.