Kompartimentalisierung, Aufrechterhaltung und Reaktivierung humaner Gedächtnis-T-Lymphozyten aus Knochenmark und peripherem Blut

• Antragstellerin: Dr. Jun Dong
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389687267

Das Paradigma, dass alle T-Gedächtnislymphozyten auf der Suche nach ihrem Antigen kontinuierlich im Körper zirkulieren, wurde unlängst in Frage gestellt durch die Entdeckung ruhender T-Gedächtnislymphozyten in verschiedenen Geweben, einschließlich des Knochenmarks. Die unterschiedlichen Aufgaben und Überlebensmechanismen von gewebeständigen T-Gedächtnislymphozyten einerseits und zirkulierenden T-Gedächtnislymphozyten andererseits sind noch immer unverstanden. In veröffentlichten Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass anders als zuvor angenommen, T-Gedächtnislymphozyten im humanen Knochenmark nicht zirkulieren und nicht aktiviert sind. Außer dass diese Zellen CD69 exprimieren, proliferieren sie nicht und haben die gleiche globale Genexpression wie ruhende Zellen. In älteren Personen wurden CD4+ T-Gedächtnislymphozyten, die für systemische virale Kinderkrankheiten, z.B. Masern, spezifisch sind, nur im Knochenmark gefunden. Die Abwesenheit von T-Gedächtnislymphozyten für Kinderkrankheiten im Blut deutet an, dass die T-Gedächtnislymphozyten im Knochenmark residieren und nicht zirkulieren. Wir nehmen an, dass T-Gedächtniszellen des Knochenmarks das lebenslange reaktive Gedächtnis für systemische Antigene verkörpern. Im hier vorgeschlagenen Projekt werden wir diese Hypothese überprüfen und ausweiten. Dabei werden wir die Überlebensmechanismen von CD69+ und CD69- CD4+/CD8+ T Gedächtnislymphozyten des Knochenmarks im Vergleich zu CD69- CD4+/CD8+ zirkulierenden T-Gedächtniszellen im Blut untersuchen. Um die funktionelle Prägung von T-Gedächtnislymphozyten der unterschiedlichen Kompartimente zu untersuchen, werden wir außerdem deren Methylome analysieren. Weiterhin werden wir das Antigen-Rezeptor Repertoire und die für jeden T Zellklon einzigartigen CDR3 Regionen der T Zellrezeptoren analysieren. Über den Vergleich dieses klonalen Repertoires von zirkulierenden und von Knochenmarks-ansässigen CD69+ und/oder CD69- CD4+/CD8+ T-Gedächtnislymphozyten wollen wir die Kompartimentalisierung des T Zellgedächtnisses verstehen. Schließlich wollen wir die Reaktivierung von T-Gedächtnislymphozyten des Knochenmarks in vivo untersuchen. Wir werden diese Zellen in älteren Erwachsenen mit einem Immungedächtnis für Mumps, Masern, Röteln oder Tetanus Toxoid durch Impfung reaktivieren und ihre Mobilisierung ins Blut verfolgen. Zusammenfassend wird dieses Projekt entscheidend zum Verständnis der Kompartimentalisierung des humanen T-Zellgedächtnisses und zum Verständnis der Reaktivierung residenter T Gedächtnislymphozyten des Knochenmarks beitragen. Neben der grundlegenden Bedeutung ist dieses Projekt auch Voraussetzung dafür, die gezielte Modulation der Immunität durch Impfungen und Immuntherapien besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Andreas Radbruch