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Projekt
Entschlüsselung kritischer Veränderungen im Methylom hämatopoetischer Stammzellen in der alterungsassoziierten klonalen Hämatopoese und myeloischen Leukämogenese
Antragsteller
Professor Dr. Christian Buske; Professor Dr. Christoph Plass
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
Einer der Faktoren, der zu einem erhöhten Risiko an akuter myeloischer Leukämie (AML) zu erkranken, beiträgt, ist ein hohes Alter. Zieht man in Betracht, dass Individuen, die 65 Jahre oder älter sind, in der Regel noch eine Lebenserwartung von ungefähr 20 Jahren besitzen, hat AML eine verheerende Auswirkung auf die Lebenserwartung dieser Altersgruppe. Von großer Bedeutung war und ist immer noch die Frage, was der genaue Mechanismus ist, der zu diesem steilen Anstieg der AML-Inzidenz im Alter führt. Es konnte durch mehrere unabhängige Publikationen gezeigt werden, dass Altern mit dem Entstehen klonaler Hämatopoese assoziiert ist. Die Entwicklung einer so genannten altersabhängigen klonalen Hämatopoese (age-related clonal hematopoieses, ARCH) korreliert wiederum mit einem erhöhten Risiko an hämatologischen Neoplasien zu erkranken. Diese klinischen Implikationen haben zur Einführung des Begriffs der sogenannten „klonalen Hämatopoese unbestimmten Potentials“ geführt (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP). CHIP beschreibt gesunde Menschen, die Mutationen in Genen tragen, die in hämatologischen Neoplasien rekurrent mutiert sind. Es ist bemerkenswert, dass diese Mutationen oft Gene betreffen, die für Modifikationen des Epigenoms von Bedeutung sind. In unserem Antrag haben wir die Hypothese aufgestellt, dass es zu kritischen Veränderungen in der genomweiten DNA-Methylierung zwischen jungen versus alten hämatopoetischer Stammzellen (HSC), zwischen HSCs ohne oder mit altersassoziierten Mutationen und zuletzt zwischen klonalen HSCs und leukämischen Stammzellen (LSC) bei älteren AML-Patienten mit altersassoziierten Mutationen kommt. Die ersten Daten weisen auf altersabhängige globale Veränderungen im DNA-Methylierungsmuster junger HSCs im Vergleich zu alten HSCs hin. In der kommenden Förderperiode werden wir die globalen Methylierungsmuster jeder Probe, die wir untersucht haben, mit Transkriptomdaten aus RNA-Sequenzierung korrelieren. Darüber hinaus werden wir mithilfe von Einzellzell-Sequenzierungsmethoden das Transkriptom und das Methylom von klonalen und nicht-klonalen HSCs auf Einzelzellebene vergleichend charakterisieren. Wir planen, diese Analysen auch auf primäre AML-Patientenproben auszuweiten, die ein Mosaik aus leukämischen Stammzellen und residuellen hämatopoetischen Stammzellen mit und ohne altersassoziierte Mutationen aufweisen. Diese Daten werden durch funktionelle Analysen ergänzt, indem die Rolle von Kandidatengenen wie beispielsweise Homeoboxgenen bei der Entwicklung klonaler Hämatopoese in vivo untersucht wird.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
