Molekulare Heterogenität von Oligodendrozyten: neue Rolle und regionale Bedeutung eines Chemokin-ähnlichen Signalproteins in der Funktion des Gehirns

• Antragsteller: Professor Dr. Hauke Werner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387227149

Zentralnervöses Myelin wird von reifen Oligodendrozyten gebildet, welche regionale Heterogenität hinsichtlich Morphologie und elektrophysiologischer Eigenschaften aufweisen. Jedoch blieb es bisher unbekannt, ob Oligodendrozyten auch Heterogenität auf molekulargenetischer Ebene aufweisen. In dem hier zur Förderung vorgeschlagenen Projekt folgen wir der Hypothese, dass sich die regionale Heterogenität der Oligodendrozyten auf molekularer Ebene in der Proteinzusammensetzung des Myelins darstellt. In Pilotexperimenten haben wir mittels quantitativer Massenspektrometrie das Proteom des Myelins verschiedener Regionen gesunder Mausgehirne bestimmt. Während sich die Abundanz wesentlicher Strukturproteine wie PLP und MOG in den analysierten Hirnregionen weitgehend gleicht, weisen mehrere Nicht-Strukturproteine erhebliche Heterogenität ihrer Abundanz auf, so z.B. zwischen dem Myelin der kortikalen grauen Substanz und dem der subkortikalen weißen Substanz. Um Proteine zur detaillierten Charakterisierung auszuwählen, haben wir unsere Datensätze auf Proteine hin untersucht, die sowohl eine heterogene Abundanz im Myelin als auch eine wahrscheinliche Funktion im zellulären Metabolismus oder der interzellulären Signalisierung besitzen. In einem Pilotexperiment haben wir CMTM5 (chemokine-like factor MARVEL transmembrane-domain containing protein 5) identifiziert und seine Expression spezifisch in Oligodendrozyten inaktiviert. Basierend auf unseren unpublizierten Beobachtungen werden wir unsere Hypothese testen, nach der CMTM5 keine wesentliche Rolle in der Biogenese des Myelins per se spielt, sondern eine wichtige Signalisierungsfunktion zwischen Oligodendrozyten und myelinisierten Axonen ausübt. Die Analysen umfassen Biochemie/Proteomik, Mausgenetik, Elektronenmikroskopie und Verhaltensanalysen. Wir erwarten, dass Signalproteine wie CMTM5 dazu beitragen, regional distinkte Funktionen der Oligodendrozyten zu etablieren; dieses neue Konzept werden wir in vivo testen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1757: Funktionelle Spezialisierung von Gliazellen als kritische Determinanten der Hirnaktivität