Die Rolle von Plastin-3 im Skelettumbau

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Amling; Professor Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 385501541

Das Skelettsystem ist sehr komplex und wird ständig umgebaut, was durch die koordinierten Aktivitäten Knochen-bildender Osteoblasten und Knochen-resorbierender Osteoklasten vermittelt wird. Ein relativer Anstieg der Knochen-Resorption ist die Ursache der Osteoporose, eine der häufigsten Erkrankungen bei älteren Menschen. Wir konnten zuvor zwei Patienten mit early-onset Osteoporose (EOOP) und Mutation des Gens PLS3 identifizieren und somit andere Studien bestätigen, in denen hemizygote inaktivierende PLS3-Mutationen als Ursache X-gekoppelter Osteoporose und heterozygte PLS3-Mutationen in Frauen mit EOOP beschrieben worden waren. Es ist zwar noch nicht geklärt, wie Pls3 den Knochenumbau beeinflusst, allerdings wurde postuliert, dass das entsprechende Protein für die morphologischen Veränderungen beim Übergang der Osteoblasten in Osteozyten verantwortlich ist. Ob dies wirklich die primäre Funktion von Pls3 im Knochenumbau ist, muss noch untersucht werden, und gleiches gilt für die Effekte einer Pls3-Inaktvierung auf andere Zelltypen. Ein Grund für die noch vorhandenen Wissenslücken könnte sein, dass die Generierung und Phänotypisierung eines Pls3-defizienten Mausmodells bislang nicht beschrieben wurde. Um den Einfluss einer Pls3-Inaktivierung auf die Knochendichte auf zellulärer und molekularer Ebene zu untersuchen, haben wir ein Pls3-defizientes Mausmodell etabliert, welches von EUCOMM bereitgestellt wurde. Bis zum jetzigen Zeitpunkt haben wir die ersten 6 und 12 Wochen alten Pls3-/0-Männchen im Vergleich zu ihren Pls3+/0-Geschwistertieren mittels µCT der Femora analysiert. Hierdurch konnten wir eindeutig nachweisen, dass Pls3-Defizienz die Knochenmasse beeinflusst, vor allen Dingen im kortikalen Kompartiment, was die Grundlage weiterer Experimente bildet. So werden wir den Phänotyp von Pls3-/0-Männchen und Pls3+/--Weibchen im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistertieren in verschiedenen Altersstufen mittels statischer, zellulärer und dynamischer Histomorphometrie untersuchen, gepaart mit Gen-Expressions-Analysen und Messung von Serum-Biomarkern des Knochenumbaus. Wir werden zudem den Einfluss der Pls3-Inaktivierung auf das Osteozyten-Netzwerk untersuchen, sowie das Verhalten Pls3-defizienter Knochenzellen (Osteoblasten und Osteoklasten) ex vivo analysieren. Zuletzt werden wir das Mausmodell nutzen, um die Behandlung von Patienten mit X-gekoppelter Osteoporose und PLS3-Mutation zu optimieren. Da wir die meisten dieser Methoden zuvor für andere Projekte angewandt haben, gehen wir davon aus, dass wir innerhalb der nächsten 36 Monate wichtige Erkenntnisse zur Rolle von Plastin-3 im Knochenumbau gewinnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen