Plasmazellen als therapeutischer Ansatzpunkt bei Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen
Final Report Abstract
Antikörper-vermittelte Krankheiten stellen nach wie vor eine große therapeutische Herausforderung dar. Therapierefraktäre Verläufe sind häufig, vermutlich besonders in den Fällen, in denen pathogene Antikörper von den kaum angreifbaren langlebigen Plasmazellen sezerniert werden. Daher stellen insbesondere die langlebigen Plasmazellen einen sehr interessanten Angriffspunkt für neue therapeutische Interventionen dar. In der ersten Förderperiode dieses Projekts hatten wir gezeigt, dass der Proteasominhibitor Bortezomib sowohl lang- als auch kurzlebige Maus-Plasmazellen effizient eliminieren kann. In Lupusmodellen wurden sogar fortgeschrittene Krankheitsstadien mit Nephritis erfolgreich therapiert. Unter Proteasominhibition fanden wir in PZ eine starke Induktion des proapoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP als Indikator für eine terminale unfolded protein response (UPR). In der 2. Förderperiode wurde (1) mithilfe von CHOP-defizienten Mäusen die Bedeutung dieses Faktors für die B-Zellentwicklung, die humorale Immunantwort, besonders aber für die Proteasominhibitor-induzierte PZ-Apoptose, untersucht. Hierbei zeigte sich keine relevante Bedeutung von CHOP. (2) Marginalzonen-B-Zellen und aus diesen differenzierte Plasmablasten erwiesen sich als resistent gegenüber der Proteasominhibition, wobei im Gegensatz zu den Knochenmarksplasmazellen in den Marginalzonen-B-Zellen unter Bortezomib NF-κB sowie Immunproteasomeinheiten induziert wurden, während die CHOP-Expression nicht zunahm. (3) Um die Proteasominhibitortherapie zu optimieren, wurden Kombinationen mit verschiedenen anderen Therapieprinzipien erprobt. Im Mausmodell erwiesen sich z. B. die gemeinsame Applikation mit Verapamil, einem Hemmstoff des multiple drug resistance Proteins 1, und dem Antimalariamittel Chloroquin, das die lysosomale Proteindegradation inhibiert, als vielversprechend. Ferner konnte eine niedrigdosierte Bortezomibtherapie die Wirksamkeit eines chimären Antikörpers gegen anti-dsDNA exprimierende B-Zellen verbessern. (4) Die Auswirkungen einer Bortezomibbehandlung auf den Verlauf bakterieller Infektionen wurden in Mäusen studiert. Keimzahl bzw. Erregerelimination von Borrelien wurde durch Bortezomib nicht nennenswert beeinträchtigt. Somit wurde in dieser Förderperiode gezeigt, dass die Abwehr gegen verschiedene bakterielle Pathogene auch unter Proteasominhibition weitgehend intakt bleibt und mögliche molekulare Grundlagen hierfür analysiert. Auch gelang es, geeignete Kombinationspartner für eine Proteasominhibitortherapie Antikörpervermittelter Erkrankungen zu finden. Die Ergebnisse besitzen wichtige Implikationen für die Behandlung Antikörper-vermittelter Erkrankungen beim Menschen und waren letztlich Ausgangspunkt für eine jetzt beginnende internationale Multicenter-Studie zur Behandlung der Lupusnephritis mit Proteasominhibitoren.
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