Inhibierung der mitochondrial vermittelten Wirtszellapoptose durch Toxoplasma gondii: Molekulare Mechanismen und parasitäre Effektormoleküle
Final Report Abstract
Toxoplasma gondii ist ein obligat intrazellulärer Parasit und häufiger Infektionserreger von Mensch und Tier. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltodes, stellt einen wichtigen Abwehrmechanismus gegen intrazelluläre Mikroorganismen dar. Toxoplasma ist jedoch in der Lage, dieser Abwehrreaktion durch Veränderungen von Apoptose-regulierenden Signalkaskaden weitgehend zu unterbinden und in seinen Wirten lebenslang zu persistieren. In diesem Projekt wurden Veränderungen des mitochondrialen Apoptosesignalweges nach Infektion mit T. gondii charakterisiert und mögliche parasitäre Effektormoleküle identifiziert. Die Ergebnisse zeigen, dass der Parasit zwei unterschiedliche Regulatoren des mitochondrialen Apoptoseweges verändert. Zum einen unterbleibt in Gegenwart des Parasiten die durch Cytochrom cinduzierte Bildung des Apoptosoms, indem die Zusammenlagerung von Apaf-1 und Caspase 9 verhindert wird. Durch biochemische Analysen konnten Kandidaten parasitärer Effektormoleküle identifiziert werden, die diese Veränderung vermitteln und die zurzeit funktionell untersucht werden. Daneben verhindert eine Infektion mit T. gondii auch die Aktivierung der pro-apoptotischen Moleküle Bax und Bak, was zu einer verminderten Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien ins Wirtszellzytoplasma führt. Dieser Effekt ist unabhängig von einer veränderten Expression pro- oder anti-apoptotischer Proteine der Bcl-2 Familie. Frühe Prozesse der Wirtszellinvasion scheinen für diesen Mechanismus der Apoptoseinhbierung verantwortlich zu sein. Beide Mechanismen der Veränderung mitochondrial vermittelter Apoptose tragen zu der starken Apoptose-hemmenden Wirkung des Parasiten bei, wobei die Inhibierung von Bax und Bak etwa zwei Drittel und die Hemmung der Apoptosombildung etwa ein Drittel der Apoptosehemmung vermitteln. Neben der Hemmung des intrinsisch aktivierten Aoptoseweges spielen die Veränderungen von mitochondrialen Signalkaskaden auch eine wichtige Rolle bei der Hemmung von Fas/CD95- vermittelter Apoptose in Typ II-Zellen. Die Veränderung von mehreren Signalkomponenten des mitochondria-len Apoptoseweges könnte das intrazelluläre Überleben des Parasiten in unter-schiedlichen Wirtszelltypen erleichtern.
Publications
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