Untersuchungen zur Rolle von CD22 und Siglec-G in der Regulation von B-Zell-Aktivierung und systemischer Autoimmunität
Final Report Abstract
Die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen ist ein genau regulierter Vorgang. Einerseits sollen B-Zellen durch pathogene Erreger so stimuliert werden, dass sie hoch-spezifische Antikörper sezernieren, die die Erreger bekämpfen können. Andererseits darf eine Stimulation von B-Zellen nicht zu gegen Selbst gerichteten Autoantikörpern führen, die Autoimmunkrankheiten erzeugen könnten. Diese Reaktion gegen Selbst wird durch verschiedene Toleranzmechanismen verhindert. Siglecs sind Proteine auf Immunzellen, die inhibitorische Signale auslösen und so eine Überstimulation von Immunzellen verhindern können. B-Zellen tragen die Siglecs CD22 (Siglec-2) und Siglec-G auf der Oberfläche, die die B-Zell Aktivierung hemmen können. Siglecs binden an bestimmte Liganden, die Sialinsäuren tragen, eine Form eines Zuckers. Diese Liganden kommen auf vielen Zelloberflächen vor. In diesem Projekt ging es um die Fragestellung, wie die Ligandenbindung von CD22 und Siglec-G ihre inhibitorische Signalleitung beeinflußt. Das wurde durch neu generierte Mausmodelle untersucht, in denen die liganden-bindende Domäne, bzw. die intrazelluläre, signalleitende Domäne von CD22 und Siglec-G mutiert waren. In beiden Fällen konnte gezeigt werden, dass die Ligandenbindung über Sialinsäuren die Assoziation der Siglecs mit dem B-Zell Rezeptor, der membran-gebundenen Form des Antikörpers, direkt beeinflußt. Damit reguliert die Ligandenbindung der Siglecs ihre inhibitorischen Signale. Diese Ergebnisse sind wichtig, um die genaue Funktion dieser beiden inhibitorischen Rezeptoren zu verstehen. Weiter wurde gezeigt, dass der Verlust von Siglec-G zu einer stärker verlaufenden, bzw. früher eintretenden Autoimmunkrankheit führen kann. Das wurde in Mausmodellen für Rheumatoide Arthritis und Systemischem Lupus Erythematosus gezeigt. Diese Ergebnisse haben Relevanz für die Entstehung von Autoimmunkrankheiten des Menschen, weil dort ebenfalls das homologe menschliche Protein zu Siglec-G namens Siglec-10, oder der von ihnen ausgelöste Signalweg betroffen sein könnte. Autoimmunkrankheiten haben jedoch meist komplexe genetische Ursachen, sodass Mutationen in CD22- oder Siglec-10-Genen nur zur Entstehung, bzw, dem Krankheitsverlauf beitragen können. Es ist nicht zu erwarten, dass sie die ausschließliche Ursache sind.
Publications
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