Regulation der allelen Exklusion in B-Lymphozyten Vorläuferzellen
Final Report Abstract
Jeder B-Lymphozyt produziert genau einen Antikörper mit einer Antigen-Spezifität und dieses Phänomen wird allele Exklusion genannt. Die allele Exklusion garantiert die Monospezifität der B-Lymphozyten. Die molekularen Mechanismen, die für dieses Phänomen sowie die Regulation der Vielfalt der Antikörpermoleküle verantwortlich sind, sind noch ungeklärt. In diesem Projekt wurden die epigenetischen Modifikationen am IgH Lokus in B-Vorläuferzellen im Detail analysiert und dabei entdeckten wir neue genetische Elemente im IgH-Lokus, welche deutliche Zeichen für eine offene Chromatinstruktur spezifisch in B-Vorläuferzellen aufweisen. Die von uns als IVAR-Elemente bezeichneten Bereiche im distalen Teil des IgH Genlokus wurden zeitgleich von einer anderen Arbeitsgruppe als PAIR-Elemente beschrieben. Wir konnten zeigen, dass diese Regionen Promotoren für intergenische Transkripte in antisense Orientierung zum IgH-Lokus darstellen. Um Hinweise auf die Funktion dieser Elemente für die Rekombination der VH-Genelemente zu erhalten, wurde ein IVAR-Element durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen deletiert. In Mäusen, welche die Deletion des IVAR-3 Elements heterozygot oder homozygot tragen wurde das VH-Genrepertoire mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung detailliert analysiert. Die Ergebnisse dieser Analysen zeigen, dass das IVAR-Element keinen Einfluss auf die Rekombinationshäufigkeit lokal benachbarter VH-Gene hat. Interessanterweise ist jedoch die Anzahl an produktiv rekombinierten VDJ-Rekombinationen der distalen VH-Gene in proB-Zellen von Mäusen mit der IVAR-Deletion deutlich erhöht. Wir interpretieren diese Daten dahingehend, dass die IVAR/PAIR Elemente die Rekombinationshäufigkeit der gesamten distalen J558 Genregion positiv beeinflussen. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse sowie die neuesten Ergebnisse der Gruppe um M. Busslinger, dass komplizierte long-range Interaktionen im IgH Immunglobulin-Genlokus, an denen offenbar die IVAR/PAIR Elemente beteiligt sind, die Diversität des Antikörperrepertoires garantieren.
Publications
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