Analyse der physiologischen und pathophysiologischen Relevanz des Chemoattractant-Rezeptors GPR33
Final Report Abstract
Ziel des geförderten Projektes war die Deorphanisierung des bisher unbekannten chemokin-ähnlichen G-protein-gekoppelten Rezeptors GPR33 auf der molekularen und der funktionell/physiologischen Ebene. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass dieser GPCR evolutionär relativ jung und erst in den Genomen von Säugern vorhanden ist. Der GPR33 wurde evolutionär zeitgleich, wahrscheinlich durch einen exogenen Selektionsdruck in Menschen, Menschenaffen und einigen Nagern pseudogenisiert wurde. Jedoch besitzen etwa 2% der humanen Bevölkerung einen intakten GPR33. In einer umfangreichen populationsgenetischen Analyse konnten wir jetzt zeigen, dass das GPR33-Null-Allel in europäischen Populationen nahezu fixiert ist und sich damit hoch signifikant von den Allel-Frequenzen in Afrika und Asien unterscheidet. Dies unterstützt die Hypothese einer Pseudogen-Allel-Selektion. Jedoch fanden wir keine Hinweise auf eine Selektion in den letzten <50,000 Jahren. Um der physiologischen Relevanz des GPR33 näher zu kommen, wurden umfangreiche in vitro und in vivo Studien in der Maus durchgeführt. GPR33-Transkripte sind in jedem Gewebe nachweisbar, wobei die Expression in der Milz und in anderen lymphatischen Organen dominiert. Dort ist der GPR33 vorwiegend in dendritischen Zellen exprimiert. Die Expression wird bei der Maus durch einen Promotor realisiert, der durch den Toll-like Rezeptor AP1/NFκB-Signalweg reguliert wird. Uns gelang die Etablierung eines GPR33-mutierten Mausmodells. Die GPR33-Defizienz hatte keinen Einfluss auf die individuelle Lebensfähigkeit und Fertilität. Die GPR33-mutierten Tiere zeigten in grobmorphologischen/histologischen und physiologischen Untersuchungen keine Auffälligkeiten. Derzeit laufende Challenging-Untersuchungen (Immunisierungen, Infektionen, Kontaktallergene) können noch nicht abschließend bewertet werden.
Publications
- (2007). G Protein-Coupled Time Travel: Evolutionary Aspects of GPCR Research. Mol Interv 7, 17-25
Römpler, H., Stäubert, C., Thor, D., Schulz, A., Hofreiter, M. & Schöneberg, T.
- Involvement of the chemoattractant receptor GPR33 in innate immunity
Bohnekamp, J., Böselt, I., Saalbach, A., Tönjes, A., Kovacs, P., Biebermann, H., Manvelyan, H. M., Polte, T., Gasperikova, D., Lkhagvasuren, S., Baier, L., Stumvoll, M., Römpler, H., & Schöneberg, T.
