Molekulare Mechanismen der Adaptation an intrauterine und perinatale Veränderungen des Sauerstoffpartialdrucks: Der Übergang der Erythropoietin-Produktion von der Leber zur Niere als Modellsystem

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Karin Kirschner; Dr. Lina Sciesielski
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 371370136

EINLEITUNG: Für die normale intrauterine Entwicklung ist eine adäquate Sauerstoffhomöostase essenziell. Die Anpassung an die plazentare Oxygenierung wird durch komplexe molekulare Mechanismen reguliert, die das Sauerstoffsensing und die Expression Sauerstoff-regulierter Gene steuern. Dieses System ist entwicklungsabhängig programmiert, um den Körper zum normalen Geburtszeitpunkt auf den raschen Anstieg des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) mit Beginn der Lungenatmung vorzubereiten. Bei sehr unreifen Frühgeborenen kommt es jedoch durch die plötzliche, vorzeitige Hemmung der Expression Sauerstoff-abhängiger Gene wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (EPO) zu typischen Erkrankungen, die schwere entwicklungsneurologische Störungen mit lebenslanger Behinderung verursachen können. Für die Untersuchung der Pathophysiologie einer gestörten Sauerstoff¬homöostase stellt EPO ein faszinierendes Modellsystem dar. Die EPO-Gentranskription wird über ein Sauerstoffsensingsystem moduliert, zu dem die Prolyl¬hydroxylasen (PHDs) und der Hypoxie Induzierbare Faktor (HIF) gehören. Dabei unterliegt die HIF-abhängige EPO-Expression signifikanten Veränderungen in Bezug auf die Sauerstoffverfügbarkeit (höhere Produktionskapazität in Nieren) und Perfusion (Leber-Nieren-Switch). Das EPO-Modell werden wir benutzen, um die intrauterine und perinatale Adaptation des Sauerstoffsensingsystems unter Hypoxie und Hyperoxie als Ursache der Erkrankungen sehr unreifer Frühgeborener zu beleuchten. METHODEN und ARBEITSPROGRAMM: Während der intrauterinen Entwicklung von Embryos/Feten terminiert verpaarter Mäuse wird eine gestörte Sauerstoffhomöostase simuliert, indem sie mit einem PHD-Inhibitor zur HIF-Stabilisierung (Nachahmung von Hypoxie) oder Hyperoxie zur HIF Destabilisierung behandelt werden. Die Auswirkungen solcher Behandlungen sind bislang nicht untersucht. Wir werden dabei den Einfluss intrauteriner und perinataler pO2-Änderungen auf die adaptive Antwort des Sauerstoffsensingsystems untersuchen. Der Einfluss akuter und chronischer pränataler pO2-Änderungen wird verglichen, indem trächtige Mäuse kurz- oder langfristig einer HIF-Stabilisierung oder Degradation ausgesetzt werden. Ferner soll die gestörte fetale Oxygenierung mit akuter perinataler Hypoxie oder Hyperoxie kombiniert werden. Downstream des HIF-PHD-Systems werden wir die molekularen Mechanismen des Switches der Epo-Expression untersuchen: 1) von der hohen, zumeist Hypoxie-unabhängigen zu niedrigerer, Hypoxie-abhängiger Expression während der Leberentwicklung und 2) von der Leber zur Niere. ZIELE: Mit dem Forschungsvorhaben werden wir das Wissen über die komplexe Regulation des Sauerstoffsensings und der Epo-Produktion während der Entwicklung erweitern. Für das Verständnis der Pathophysiologie typischer Erkrankungen sehr unreifer Frühgeborener werden die Ergebnisse hoch relevant sein. Das wird letztlich zu neuen Behandlungskonzepten zur Reduktion der Morbidität von Frühgeborenen inspirieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Christof Dame