Analyse von hippocampalen Oszillationen in KCNQ/M-Kanal-defizienten transgenen Mäusen
Final Report Abstract
Kv7/M-Kanäle sind spannungsabhängige Kaliumkanäle, die den so genannten M-Strom in Neuronen vermitteln und durch KCNQ-Gene kodiert werden. In hippocampalen CA1-Neuronen transgener Mäuse mit konditionalem Verlust der M-Kanalaktivität konnten wir ausgeprägte Veränderungen intrinsischer Membraneigenschaften, wie z.B. eine erhöhte Erregbarkeit, Abnahme der Spikefrequenzadaptation und den Verlust einer charakteristischen Membranresonanz im Theta-Frequenzbereich nachweisen. Die Mäuse zeigen Zeichen erhöhter kortikaler Erregbarkeit und Verhaltensdefizite, u.a. in Hippocampus-abhängigen Gedächtnistests. Von der Annahme ausgehend, dass für die Leistung in diesen Tests auch das exakte Timing der Aktivität hippocampaler Pyramidalneurone eine notwendige Bedingung ist und dass intrinsische Eigenschaften, wie z.B. Ionenkanal-vermittelte Membranresonanzen, eine wichtige Funktion bei der Integration synaptischer Aktivität spielen, haben wir in unserem Projekt untersucht, welchen Beitrag Kv7/M-Kanal-vermittelte Membraneigenschaften zur Steuerung neuronaler Aktivität und extrazellulärer Oszillationen im Hippocampus in vivo leisten. Neben der molekularbiologischen und in vitro-elektrophysiologischen Charakterisierung der doppelt transgenen Mauslinien stand insbesondere die Untersuchung von hippocampalen Oszillationen und Unitaktivität mittels chronischer in vivo-Mehrkanalableitung in wachen Tieren im Fokus des Projekts. Wir haben daher mittels chronischer Implantation linearer silicone probes die hippocampale Netzwerkaktivität in Kontrolltieren und Mutanten untersucht und festgestellt, dass auch in allen Tieren mit funktionellem Verlust der Kv7/M-Kanalaktivität die physiologischen Schlaf- und Aktivität-assoziierten Netzwerkaktivitäten der hippokampalen CA1- Region (sharp-wave/ripple, Theta/Gamma) wie in Kontrollen nachweisbar sind. Diese Befunde deuten darauf hin, dass der Hippocampus dieser Tiere nicht nur anatomisch, sondern auch funktionell intakt ist. Quantitative Analysen deuten neben einer erhöhten Aktivität von Pyramidenzellen während Ripple Oszillationen und einer abgeschwächten Theta/Gamma Phasenmodulation von CA1-Interneuronen auf eine Abnahme der Gamma-Power sowie der Stärke der Modulation der Gamma-Power durch Theta Oszillationen hin und liefern damit eine mögliche Erklärung für die Kurzzeitgedächnisprobleme Kv7/M-Kanal-defizienter Tiere. Aktuelle Experimente zielen neben der Erhöhung der Tierzahlen insbesondere auf die Analyse hippocampaler LFP und Unitaktivität von transgenen Tieren mit pyramidenzellspezifischer CamKII-Promoter-vemitteltem bzw. Interneuron-spezifischem Verlust der Kv7/M-Kanalaktivität, um zu untersuchen, ob das veränderte Feuerverhalten von CA1-Interneuronen eine direkte Folge veränderter intrinsischer Eigenschaften dieser Zellen ist.
Publications
- FENS Abstract. 5, 013.15 (2010)
J. Grendel, Q. Le, G. Buzsaki, D. Isbrandt
- Meeting Planner. San Diego, CA: Society for Neuroscience, 2010. Online, Program No. 150.10/I23, (2010)
Q. Le, A. Neu, R. Eichler, D. Isbrandt
