Identification of sequence variations in genes involved in the podocyte signaling network that increase susceptibility of albuminuria in a community-based cohort of 16.000 U.S. middle-aged adults
Final Report Abstract
Im Rahmen meines Forschungsstipendiimis zum Thema "Identifikation von Sequenzvarianten in Genen des podozytären Signal-Netzwerkes, die zu Albuminurie prädisponieren, in einer Kohorte von 16,000 Erwachsenen mittleren Alters aus verschiedenen Gemeinden" untersuchte ich zunächst die Bedeutung eines bestimmten Polymorphismus (R229Q) im Gen NPHS2, dessen Proteinprodukt das podozytäre Protein Podocin ist. Wir konnten in unserer Arbeit zeigen, dass dieser Polymorphismus nicht mit vermehrter Albuminurie oder verminderter Nierenfunktion in der Normalbevölkerung einhergeht, und somit zur Klärung dieser Fragestellimg in der Literatur beitragen. Im folgenden wich meine Arbeit vom ursprünglich vorgeschlagenen Projekt ab, da bei allen Teilnehmern der Kohortenstudie, an der ich arbeite (ARIC Studie), eine Million genetischer Polymorphismen genotypisiert wurden, um genom-weite Assoziationsstudien zu ermöglichen. Dies bietet die einzigartige Möglichkeit, im gesamten Genom unvoreingenommen nach Mutationen zu suchen, die zu Nierenfunktionsstörungen führen können. Dies schliesst Polymorphismen in den ursprünglich von mir vorgeschlagenen Genen mit ein, ist aber nicht auf diese beschränkt. Genom-weite Assoziationsstudien werden typischerweise innerhalb grosser Konsortia durchgeführt, da Daten sehr vieler Studienteilnehmer/innen benötigt werden. Meine folgende Arbeit konzentrierte sich daher auf 4 Gebiete: 1) Erlangen eines besseren Verständnisses des Phänotyps: Messungen der Nierenfunktion müssen zwischen den einzelnen Studien innerhalb des Konsortiums vergleichbar sein. Wir untersuchten daher zimächst einen neuen Serummarker, cystatin C. 2) Etablierung von Kollaborationen mit anderen Studien: um unsere genom-weiten Daten innerhalb eines Konsortiums auszuwerten, begannen wir zunächst eine enge Zusammenarbeit mit Mitarbeitern der Framingham Studie. In einem Projekt, dass Polymorphismen in nur einem Gen untersuchte, etablierten wir, dass sich die Nierenfunktionsmessungen der einzelnen Studien vergleichen lassen, und konnten zeigen, dass Mutationen, die zu Diabetes führen, auch mit verminderter Nierenfunktion einhergehen. 3) Erlernen der notwendigen Techniken, inkl. Studiendesign imd Auswertung: ich erlernte, genom-weite Daten zu analysieren, zunächst indem wir Mutationen, die mit Nierenfunktionsstörungen einhergehen, aus einer kleineren intitalen Studie in einer grösseren Studie weiterverfolgten. Wir konnten dabei einen Polymorphismus im Gen MTHFS identifizieren, der mit reduzierter Nierenfunktion einhergeht. 4) Datenanalyse genom-weiter Assoziationsstudien: als erstes Projekt untersuchten wir genetische Determinanten erhöhter Harnsäure und Gicht. Wir konnten dabei Mutationen in mehrere Genen identifizieren, die das Risiko für Gicht erheblich erhöhen. Des weiteren waren wir in einem Folgeprojekt in der Lage, einen neuen Urattransporter zu identifizieren, so dass dieses Wissen potenziell für eine verbesserte medikamentöse Therapie der Gicht genutzt werden kann. Der Artikel im Lancet ist am 1.10.2008 erschienen, und wurde in einer Vielzahl von Publikumsmedien, inkl. einer Pressemitteilung des NHLBI, besprochen.
Publications
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