Alternative Tumorsuppressionsmechanismen bei Bronchialkarzinomen - Molekulare Charakterisierung und Möglichkeiten der therapeutischen Modulation

• Applicant: Professor Dr. Martin Schuler
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5470647

Nach heutigem Verständnis kommt es während der Entstehung und Progression nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome regelmäßig zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen. Wichtige Tumorsuppressoren sind hierbei die Genprodukte der INK4A- und TP53-Loci, welche, nach Aktivierung durch Onkogene oder DNS-Schädigung, Zellzyklusarrest, DNS-Reparatur oder Apoptose regulieren. Entsprechend führt ein Funktionsverlust dieser Tumorsuppressoren zu dereguliertem Wachstum und zu Resistenz gegenüber Tumortherapien. Diesen uniformen Mechanismen steht jedoch eine hohe Variabilität des klinischen Verlaufs und der Therapiesensitivität nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome gegenüber. Eine der möglichen Ursachen hierfür kann in einer differentiellen Deregulation alternativer Tumorsuppressoren liegen. Ziel dieses Teilprojektes ist daher, experimentelle Modelle zur funktionellen Charakterisierung potentieller Tumorsuppressorgene bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen zu etablieren. Damit soll einerseits der tumorsuppressive Mechanismus der jeweiligen Genprodukte auf zellulärer und molekularer Ebene identifiziert werden; andererseits wird deren mögliche pathophysiologische Bedeutung in Bezug auf Überleben, Proliferation, Metastasierung und Therapiesensitivität nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome in vitro und in vivo untersucht. Das Projekt fokussiert zunächst auf die Gene RASSF1A, ein potentieller Zellzyklusregulator, und BECN1, einen Regulator der Makroautophagie. Neben der Untersuchung des Wirkmechanismus der jeweiligen Genprodukte sowie deren Funktion im Kontext von DNS-Schädigung und –Reparatur soll hiermit beispielhaft die Grundlage für eine systematische und umfassende Identifikation alternativer Tumorsuppressionsmechanismen bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen geschaffen werden.

• DFG Programme: Research Units
• Subproject of: FOR 527: Susceptibility Factors of Tumorigenesis