Untersuchung der funktionellen Rolle der epithelial-mesenchymalen Transition bei der Progression der Leberfibrose
Final Report Abstract
Zusätzlich zu Mesenchymzellen tragen Endothelzellen durch den Prozess der Endothelial-Mesenchymalen Transition (EndoMT) zur Organfibrose bei. Wir untersuchten ob humane intestinale mikrovaskuläre Endothelzellen (HIMEC) die Fähigkeit zur EndoMT besitzen und sich an intestinaler Fibrose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beteiligen können. HIMEC von CED und Kontrollpatienten wurden mit TGF-β1, IL-1β, und TNF-α oder Überständen von Lamina Propria Mononukleären Zellen (LPMC) kultiviert und auf morphologische, phentypische und funktionelle Veränderungen hin untersucht. Um Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die den Transformationsprozess steuern wurde eine Microarray Analyse verwendet. Hinweise für EndoMT in vivo wurde mittels Immunohistochemie von CED Gewebe untersucht. Die Kombination von TGF-β1, IL-1β und TNF-α oder aktivierte LPMC Überstände induzierten EndoMT in HIMEC, nachweisbar durch eine spindelförmige Morphologie mit Neuanordnung von F-actin, einem Verlust von endothelialen Markern, wie z.B. CD31, VE-cadherin und von Willebrand factor (vWF) und einem Anstieg der mesenchymalen Marker fibroblast specific protein-1, N-cadherin and α-smooth muscle actin (α-SMA). Dieser neue Phenotyp persistierte nach einem Entfernen der induzierenden Faktoren und war begleitet von einem Verlust der Aufnahme von azetyliertem LDL und der Migrationsfähigkeit und einem Anstieg der Matrixproduktion, inklusive de novo Collagen I Synthese. Microarray Analyse ergab Sp1 as dominanten Transkriptionsfaktor der EndoMT. Hinweise für EndoMT wurden in der Mukosa von CED Patienten durch Kolokalisation von α-SMA und vWF in entzündeten Mikrogefässen gefunden. Schlussfolgerung: Entzündungsfördernde Botenstoffe induzieren die Transdifferenzierung von mukosalen mikrovaskulären Endothelzellen zu matrixproduzierenden Mesenchymzellen. Weil die Konditionen unter denen dies in vitro geschieht auch in vivo während aktiver Darmentzündung gefunden werden, ist es wahrscheinlich, dass die Mikrovaskulatur zu CED-assoziierter Fibrose via EndoMT beiträgt.
Publications
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