Tumor Hypoxie und Chromatin-Kontext als Determinanten des Radiotherapie-Erfolges

• Antragsteller: Dr. Apostolos Menegakis
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 361889788

Unter den durch ionisierende Strahlung verursachten DNA-Schäden stellen DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) die größte Gefahr für die Zelle dar. Um diese Läsionen zu erkennen und zu reparieren, haben sich in Zellen komplexe Mechanismen entwickelt, die unter der Bezeichnung DNA-Schadensantwort (DDR) zusammengefasst werden. Strahlentherapie (RT) versucht die schädlichen Folgen der DSBs auszunutzen, um maligne Zellen zu eradizieren. Die Effizienz der RT wird allerdings häufig durch die Heterogenität des Tumormikromilieus eingeschränkt. Hypoxie ist dabei ein wichtiger Parameter des Tumormikromilieus Hypoxie, die häufig in humanen soliden Tumoren auftritt, stellt einen negativen prognostischen Marker für den klinischen Verlauf von Krebspatienten dar und ist mit Therapieversagen assoziiert. Letzteres wird traditionell auf die sauerstoffabhängige biochemische Fixierung der DNA-Schäden zurückgeführt. Hypoxische Zellen können aber auch einen aggressiveren Phänotyp über Akkumulation von Genom-Modifizierungen annehmen, welche Mutationen beinhalten, die die Aktivität von Onkogenen potenzieren oder die von Suppressorgenen hemmen. Während der malignen Progression treten darüber hinaus DNA-Sequenz-unabhängige Prozesse, so genannte epigenetische Veränderungen auf. Häufig sind mehrere Chromatin-modifizierende Enzyme in humanen Tumoren mutiert. Zudem wird die Genexpression über Sauerstoff-regulierte epigenetisch Prozesse dynamisch reguliert, welche letztendlich der Tumorzelle helfen, sich effizient an Änderungen des Tumormikromilieus anzupassen. Derartige Hypoxie-induzierte Chromatin-Modifizierungen werden zunehmend beforscht. Derzeit liegen jedoch nur sehr limitierte Erkenntnisse darüber vor, wie Veränderungen der Chromatin-Konformation die Reparatur von DSBs beeinflussen.Das Ziel meines Forschungsaufenthaltes am Netherland Cancer Institute (NKI) wird daher sein, die funktionelle Relevanz der lokalen Chromatin-Struktur für die DSB-Reparatur in Abhängigkeit des zellulären Sauerstoffpartialdruckes zu definieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Reparatureffizienz von dem epigenetischen Umfeld nahe des DNA-Bruches abhängt. Wir beabsichtigen dabei, uns ein fundamentales Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen zu erarbeiten und mögliche Hypoxie-spezifische epigenetische Modifizierungen zu identifizieren, welche zur Therapieresistenz beitragen. Das Verständnis darüber, wie der Chromantin-Kontext in seiner Abhängigkeit von Hypoxie-induzierten epigenetischen Modifikationen eines DSB das zelluläre Überleben beeinflusst, könnte ein leistungsstarkes Werkzeug sein, um wiederkehrende epigenetische Modifikationen zu erkennen. Letztere könnten dann als neue Biomarker für eine Stratifizierung von Therapien verwendet werden oder helfen neue zielgerichtete Therapiestrategien gegen hypoxische Tumorzellen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. René Medema