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T-cell receptor mimic antibodies in hematological and solid malignancies: Identification of novel targets and implications for combined immunochemotherapy

Applicant Dr. Martin Klatt
Subject Area Hematology, Oncology
Immunology
Term from 2017 to 2020
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 358467622
 
Final Report Year 2021

Final Report Abstract

In meiner Zeit am MSKCC fokussierte ich meine Arbeit auf die Isolierung und Charakterisierung von HLA-Liganden, welche Peptide von intrazellulären Proteinen mittels HLA-Komplexen auf der Zelloberfläche präsentieren. Zunächst optimierte ich die Isolationsmethode für derart präsentierten Peptide und führte neue Standardisierungen ein. Durch diese Forstschritte wurde es möglich, dass selbst aus kleinen Zellmengen (2-5 Millionen Zellen) HLA Liganden erfolgreich und umfassend isoliert werden konnten. Diese Methodik konnte ich anschließend in zahlreichen und sehr unterschiedlichen Kooperationen innerhalb des Tri-I (MSKCC, Weill Cornell Medicine, Rockefeller University) anwenden. Unter anderem führten diese Arbeiten zur Verbesserung der Präsentation von HLA Liganden in dendritischen Zellen, zur Identifikation von phosphorylierten HLA Liganden nach Bestrahlung und vor allem zur Beschreibung von mutierten HLA Liganden aus Treibermutationen gegen welche erfolgreich T Zell Rezeptoren isoliert werden konnten und welche als neue Therapeutika Anwendung finden können. Darüber hinaus identifizierte ich mit dieser Technik einen HLA Liganden, welcher auf vielen unterschiedlichen Tumoren präsentiert wird und welcher nicht von herkömmlichen T Zell Rezeptoren erkannt werden kann. Darum entwickelten wir in Kooperation mit Eureka Therapeutics einen TCRmimic Antikörper bzw. eine TCRmimic CAR T Zelle, welche diesen HLA Liganden (ALNEQIARL aus dem NDC80 Protein) hochspezifisch erkennt, bisher keine relevante Toxizität aufweist und auch im Mausmodell vielversprechende Ergebnisse zur Therapie von Mesotheliomen sowie Leukämien gezeigt hat. Insgesamt konnten wir also eine tumoragnostische CAR T Zelle entwickeln, welche ein großes therapeutisches Potential mit sich bringt und eine neue Klasse von TCRmimic CAR T Zellen definieren wird, welche auf Basis der Isolation von HLA Liganden beruht. Insgesamt blicke ich auf eine sehr erfolgreiche Zeit im Scheinberg Lab am MSKCC zurück, so dass ca. 20 Publikationen aus diesem Projekt und den Kooperationsprojekten hervorgehen werden.

Publications

 
 

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