T-Zell-Rezeptor imitierende Antikörper in hämatologischen und soliden Neoplasien: Identifikation neuer Zielstrukturen und Evaluation der Wirksamkeit im Rahmen von Immunchemotherapien
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In meiner Zeit am MSKCC fokussierte ich meine Arbeit auf die Isolierung und Charakterisierung von HLA-Liganden, welche Peptide von intrazellulären Proteinen mittels HLA-Komplexen auf der Zelloberfläche präsentieren. Zunächst optimierte ich die Isolationsmethode für derart präsentierten Peptide und führte neue Standardisierungen ein. Durch diese Forstschritte wurde es möglich, dass selbst aus kleinen Zellmengen (2-5 Millionen Zellen) HLA Liganden erfolgreich und umfassend isoliert werden konnten. Diese Methodik konnte ich anschließend in zahlreichen und sehr unterschiedlichen Kooperationen innerhalb des Tri-I (MSKCC, Weill Cornell Medicine, Rockefeller University) anwenden. Unter anderem führten diese Arbeiten zur Verbesserung der Präsentation von HLA Liganden in dendritischen Zellen, zur Identifikation von phosphorylierten HLA Liganden nach Bestrahlung und vor allem zur Beschreibung von mutierten HLA Liganden aus Treibermutationen gegen welche erfolgreich T Zell Rezeptoren isoliert werden konnten und welche als neue Therapeutika Anwendung finden können. Darüber hinaus identifizierte ich mit dieser Technik einen HLA Liganden, welcher auf vielen unterschiedlichen Tumoren präsentiert wird und welcher nicht von herkömmlichen T Zell Rezeptoren erkannt werden kann. Darum entwickelten wir in Kooperation mit Eureka Therapeutics einen TCRmimic Antikörper bzw. eine TCRmimic CAR T Zelle, welche diesen HLA Liganden (ALNEQIARL aus dem NDC80 Protein) hochspezifisch erkennt, bisher keine relevante Toxizität aufweist und auch im Mausmodell vielversprechende Ergebnisse zur Therapie von Mesotheliomen sowie Leukämien gezeigt hat. Insgesamt konnten wir also eine tumoragnostische CAR T Zelle entwickeln, welche ein großes therapeutisches Potential mit sich bringt und eine neue Klasse von TCRmimic CAR T Zellen definieren wird, welche auf Basis der Isolation von HLA Liganden beruht. Insgesamt blicke ich auf eine sehr erfolgreiche Zeit im Scheinberg Lab am MSKCC zurück, so dass ca. 20 Publikationen aus diesem Projekt und den Kooperationsprojekten hervorgehen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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ALK and RET Inhibitors Promote HLA Class I Antigen Presentation and Unmask New Antigens within the Tumor Immunopeptidome. Cancer Immunol Res 2019;7:1984-97
Oh CY, Klatt MG, Bourne C, Dao T, Dacek MM, Brea EJ, Mun SS, Chang AY, Korontsvit T, Scheinberg DA
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Depleting T regulatory cells by targeting intracellular Foxp3 with a TCR mimic antibody. Oncoimmunology 2019;8:1570778
Dao T, Mun SS, Scott AC, Jarvis CA, Korontsvit T, Yang Z, Liu L, Klatt MG, Guerreiro M, Selvakumar A, Brea EJ, Oh C, Liu C, Scheinberg DA
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An input-controlled model system for identification of MHC bound peptides enabling laboratory comparisons of immunopeptidome experiments. J Proteomics 2020;228:103921
Klatt MG, Aretz ZEH, Curcio M, Gejman RS, Jones HF, Scheinberg DA
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Solving an MHC allele-specific bias in the reported immunopeptidome. JCI Insight 2020;5
Klatt MG, Mack KN, Bai Y, Aretz ZEH, Nathan LI, Mun SS, Dao T, Scheinberg DA
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Impact of tumor heterogeneity and microenvironment in identifying neoantigens in a patient with ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother 2021;70:1189-202
Dao T, Klatt MG, Korontsvit T, Mun SS, Guzman S, Mattar M, Zivanovic O, Kyi CK, Socci ND, O'Cearbhaill RE, Scheinberg DA
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Low-dose CDK4/6 inhibitors induce presentation of pathway specific MHC ligands as potential targets for cancer immunotherapy. Oncoimmunology 2021;10:1916243
Charles A, Bourne CM, Aretz ZEH, Mun SS, Korontsvit T, Dao T, Klatt MG, Scheinberg DA
