Der EDA-A1/EDAR/NF-kappaB Signalweg als multifunktioneller Regulator der Haarfollikelinduktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unser gemeinsames Interesse liegt in der Aufklärung der molekularen Mechanismen der Haarfollikel (HF) Induktion in der Maus. Unsere Vorarbeiten haben erstmals gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor NF-κB eine essentielle Rolle bei der frühen HF Entwicklung spielt, und dass NF-κB in epidermalen Keratinozyten ausschließlich durch das zur Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Superfamilie gehörende Molekül EDA-A1 (Ektodysplasin-A1) und seinem Rezeptor EDAR aktiviert wird. Bei der Induktion der HF Entwicklung spielt jedoch nicht NF-κB, sondern der WNT/β-Catenin Signalweg die Schlüsselrolle. Aber wir konnten in vivo belegen, dass WNT/β-Catenin direkt die Expression von Komponenten des EDA/EDAR/NF-κB Signalweges reguliert. Während die Rolle von WNT/β-Catenin bei der HF Induktion bekannt ist („fate decision“ der HF Keratinozyten, Proliferation und Patterning), war bisher wenig über die eigentliche Rolle von NF-κB bekannt. Wir haben nun in dem Förderungszeitraum zeigen können, dass NF-κB eine multifunktionelle Rolle bei der HF Induktion, bzw. der HF-Plakodenbildung hat. Zunächst wird auch NF-κB, zusammen mit WNT/β-Catenin, durch die Hochregulation des WNT Inhibitors DKK4 für ein korrektes Patterning der sich bildenden HF benötigt. Eine detaillierte NF-κB Targetgen-Analyse hat zudem neben bereits nachgewiesenen und potentiellen NF-κB Zielgenen, wie Shh, Komponenten des SHH Signalweges, WNT Inhibitoren Dkk4 und Wif1, WNT Signalwegkomponenten Wnt10a, 10b und Lef-1, BMP Inhibitor Ctgf, Ltβ, Tnf, Tnfaip3 (A20), nfkb2 (p100) und relb, auch hochinteressante neue NF-κB- regulierte Gene identifiziert. Zu diesen gehören Gene, die für die Expression von extrazellulären Matrixproteinen zuständig sind (Frem1, Mmp9, Tnc u.a.), die Zell-Migration und -Adhäsion regulieren (Cd74, Prokr2, Nrp2, Madcam-1, Ncam1 u.a.), sowie Gene, die HF Stammzell-Marker exprimieren (z.B. Lhx2). Dies zeigt zum einen, dass NF-κB generell für die Feinregulierung aller für die frühe HF Entwicklung essentiellen Signalwege benötigt wird (WNT, SHH; BMP und EDA). Zum anderen kontrolliert NF-κB möglicherweise wichtige Veränderungen in der extrazellulären Matrix, Zelladhäsion und der lokalen Zellmigration an den Rändern der HF Plakoden, was das Wachstum der Plakoden in die Dermis überhaupt erst ermöglicht. Eine Rolle für LIM-Homeobox Transkriptionsfaktor und HF Stammzell-Marker LHX2 bei der embryonalen Haarfollikelentwicklung war bisher ebenfalls unbekannt. Interessanterweise ist jedoch der HF-Phänotyp von Lhx2-KO Mäusen denen der bereits beschriebenen Tgfb2-KO sehr ähnlich, da bei beiden eine Blockade des HF Plakoden-Wachstums vorliegt. Wir konnten nun zeigen, dass LHX2 downstream von NF-κB für die Aktivierung des TGF-β2 Signalweges und der damit einhergehenden Runterregulation des epithelialen Cadherins E-Cadherin erforderlich ist, das eine essentielle Komponente der „adherens junctions“ ist. Dies weist darauf hin, dass diese neuartige NF-κB-LHX2-TGF-β2 Signal-Achse eine weitere maßgebliche Voraussetzung für das Wachstum der HF-Plakoden in die darunterliegende Dermis darstellt. Unsere Ergebnisse sind insofern auch von klinischer Relevanz, weil sie wesentliche neue Einblicke in die Grundprinzipien der molekularen Kontrolle der Haarfollikelentwicklung liefern, die auch für die menschliche Haarentwicklung hoch interessant sind.
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