Bedeutung der Polarisierung von Makrophagen und der Expression von PD/PD-L1/2 für die Progression von Leukoplakien zu Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle

• Antragsteller: Professor Dr. Manuel Weber
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 351401691

Mehr als 60% aller Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle (PECM) entwickeln sich aus Leukoplasten der Mundhöhle (OLP). Zwischen dem histologischen Dysplasiegrad der OLP und einer malignen Transformation besteht kein sicherer Zusammenhang. Die lokale immunologische Reaktionslage (Immunität vs. Immuntoleranz) könnte die Progression einer OLP zum invasiven Karzinom determinieren. Während ein Einfluss des Immunsystems beim Fortschreiten von PECM bereits aufgezeigt wurde, ist dessen Einfluss bei der malignen Transformation bisher nicht untersucht.Die lokale immunologische Reaktionslage in soliden Tumoren wird von der Polarisierung (M1 vs. M2) der tumorassoziierten Makrophagen bestimmt. Dabei führen M1 polarisiere Makrophagen zu einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, wohingegen M2 Makrophagen mit Immuntoleranz und Tumorprogression assoziiert sind. Beim PECM ist eine Beteiligung M2 polarisierter Makrophagen bei Tumorprogress und Metastasierung gezeigt. Bei der Vermittlung der Immuntoleranz spielen hemmende Signalwege, sogenannte Immune Checkpoints, eine wichtige Rolle. Neben Tumorzellen selbst können vor allem Makrophagen diese Signalwege aktivieren. Der PD/PDL Signalweg (PD: Programmed Cell Death, PDL: PD Ligand) ist ein solcher immunologischer Checkpoint, der für den Immune-Escape solider Tumore wie dem PECM mit beteiligt ist.Die bisherigen Therapiestudien mit Checkpoint Inhibitoren haben, auch beim PECM, klinisch alle anderen second line Verfahren übertreffende Erfolge gezeigt, obwohl die physiologische Regulation des Immunsystems über Checkpoints in weiten Teilen nicht verstanden ist. Insbesondere fehlen Daten zur Rolle der Immune Checkpoints bei der malignen Transformation von Krebsvorstufen. Ziel der beantragten Studie ist es zu untersuchen, ob in OLP, die zeitnah zu PECM entarten, eine Immuntoleranz vorliegt, die über eine Verschiebung der Makrophagenpolarisierung in Richtung M2 und eine erhöhte Aktivierung des PD/PDL Signalweges verursacht wird.So soll mittels Immunhistochemie und quantitativer RT PCR geprüft werden, ob bei einem Kollektiv von 50 OLP, die zu PECM entarteten, im Vergleich zu 50 OLP, die in einem Zeitraum von 5 Jahren nicht zu PECM entarteten, bereits eine Verschiebung zu M2 polarisierten Makrophagen und/oder eine Überexpression des PD1 Rezeptors und dessen Liganden PDL1/PDL2 nachweisbar ist. Als Kontrollen dienen 50 Proben gesunder Mundschleimhaut und 50 aus den OLP hervorgegangene Karzinome.Lassen sich in OLPs, die im Beobachtungszeitraum transformieren, eine verstärkte M2 Polarisierung der Makrophagen und/oder eine PD/PDL Überaktivierung nachweisen, wäre dies ein Hinweis auf eine bereits in den Krebsvorläufern vorliegende Immuntoleranz. Diese Eigenschaft könnte zur Risikoabschätzung der Entwicklung eines PECM auf der Basis der OLP dienen sowie den Einsatz immunmodulatorischer Therapieverfahren wie Checkpoint Inhibitoren oder Makrophagen Modulatoren auch bei frühen Formen oder Vorstufen des PECM motivieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Kathrin Brunner; Dr. Maike Büttner-Herold; Dr. Jutta Ries; Privatdozent Falk Wehrhan, Ph.D.