The role of gp130-signaling and trans-signaling in liver regeneration and cancer: therapeutic perspectives

• Applicant: Professor Dr. Stefan Rose-John
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2006 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 34937091

Interleukin-6 (IL-6) bindet auf Zielzellen an einen spezifischen Rezeptor (IL-6R). IL-6 vermittelte Signale sind wichtig für die Koordination des Immunsystems. Der lösliche IL-6R (sIL-6R) bindet seinen Liganden IL-6 mit ähnlicher Affinität wie der membranständige Rezeptor. Im Gegensatz zu den meisten löslichen Zytokinrezeptoren ist der sIL-6R ein Agonist: Zellen, die keinen membranständigen IL-6R exprimieren und daher nicht auf IL-6 reagieren können, können durch den Komplex aus IL-6 und sIL-6R stimuliert werden. Wir haben diesen Signalweg ‘Trans-Signaling’ genannt. Gp130 Signale über den sIL-6R sind an der Leberregeneration beteiligt. Darüber hinaus sind IL-6-Signale für den Differenzierungs- Status von Leberzellen wichtig. Andauernde IL-6-Signale während Leberentzündungen können zur neoplastischen Transformation führen. Wir wollen untersuchen, ob IL-6-Trans- Signaling für Entzündungs- und Regenerationsprozesse in der Leber wichtig ist und ob es beteiligt ist am Übergang von Entzündungs- zu neoplastischen Prozessen. Wir werden eine lösliche Form von gp130 verwenden, von der wir gezeigt haben, dass sie spezifisch IL-6- Trans-Signaling hemmt während Signale über den membranständigen IL-6R nicht beeinflußt werden. Schließlich werden wir ein kürzlich von uns konstruiertes konstitutiv aktives gp130- Molekül verwenden, das wir in den Leberzellen von transgenen Mäusen exprimieren werden, um die Rolle von zellautonomen gp130-Signalen auf die Leber-Regeneration, Leber- Entzündung und Leber-Entartung zu studieren.

• DFG Programme: Research Grants