Molekulare Analyse des TSC Komplexes

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Daniel Kümmel; Dr. Andrea Oeckinghaus
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 346246746

Der TSC Komplex ist ein Tumorsuppressor, der Wachstumssignale and die mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) Kinase weiterleitet und so das Zellwachstum steuert. Mutationen in den Komplexuntereinheiten TSC1 und TSC2 verursachen Tuberöse Sklerose (TSC), eine genetische Erkrankung, die zur Entstehung von gutartigen Tumoren führt, welche letztlich Organversagen verursachen. Das mechanistische Verständnis über die Funktionsweise des TSC Komplexes ist noch lückenhaft. In diesem Projekt wollen wir unsere Erfahrung in der Biochemie und Strukturbiologie von Regulatoren kleiner GTPasen zum einen und der Signaltransduktion und Regulation von kleinen GTPasen in der Tumorzellbiologie zum anderen kombinieren, um umfassende Einblicke in die molekulare Funktion des TSC Komplexes zu erhalten. Auf struktureller Ebene wollen wir ein detailliertes Verständnis von der Assemblierung und Funktion des Komplexes erhalten. Außerdem wollen wir die molekulare Grundlage für die Interaktion des TSC Komplexes mit Phosphatidylinositolphosphaten (PIPs) aufklären und die Rolle von PIP Lipiden bei der Regulation von TSC Aktivität unter unterschiedliche physiologischen Bedingungen untersuchen. Wir werden auch den Einfluss von Patientenmutationen auf Struktur und Integrität sowie die molekularen Konsequenzen für die vom TSC Komplex abhängigen Signaltransduktionswege charakterisieren. Wir erwarten neue Einblicke, nicht nur in den Mechanismus des TSC Komplexes sondern auch in die pathogenen Prozesse, die zur Entstehung von Tuberöser Sklerose beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen