Molekulare Mechanismen Mukoziliärer Epithelien und Clearance der Atemwege

• Antragsteller: Dr. Peter Walentek
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 345729508

Die Atemwege werden von einem Epithel ausgekleidet das mittelsmukoziliärer Clearance reinigt und einen Schutzmechanismus gegenKeime bildet. Mukoziliäre Epithelien bestehen aus Stammzellen,sekretorischen und zilierten Zellen, von welchen letztere beweglicheFortsätze (Zilien) bilden, die in den extrazellulären Raum ragen. Diekorrekte Komposition von Zelltypen sowie die Funktion von Zilien sindzwei Voraussetzungen für die Atemwegs-Clearance, und Störungendieser Prozesse führen zu chronischen Lungenkrankheiten underhöhen das Risiko für Atemwegsinfektionen. Lungenkrankheitengehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen, doch unserWissen über ihre Entstehung ist stark begrenzt. Das Ziel diesesProjekts ist es, die molekularen Grundlagen mukoziliärer Epithelienmittels Experimenten zur Zell-Zell Kommunikation durch den WntSignalweg und dessen Einfluss auf Genaktivität undZusammensetzung von Zelltypen in mukoziliären Epithelien, sowieauf die Bildung und Funktion von Zilien, aufzuklären. So werde ichwichtige Ergebnisse zu den biologischen Grundlagen dieserVorgänge erarbeiten, die es erlauben werden, Erkenntnisse zurEntstehung von Lungenkrankheiten zu gewinnen. Zur Untersuchungder molekularen Mechanismen mukoziliärer Epithelien werde ichetablierte und neu entwickelte Modelle verwenden: schnellwachsende und leicht manipulierbare Froschembryonen, genetischmodifizierte Mäuse und humane Lungenstammzellen. Dies wird esmir ermöglichen, umfassende Studien zu den evolutionärkonservierten Rollen des Wnt Signalwegs in der Entwicklung undRegeneration dieser Epithelien, sowie bei der Funktion von Zilien,durchzuführen. Durch Manipulation und Analyse der Wnt Signalaktivität in verschiedenen Zelltypen und zu wichtigenZeitpunkten der Epithelentwicklung und Bildung von Zilien werde ichWnt-anhängige Prozesse auf der Genom-, Zell- und Gewebs-Ebenecharakterisieren. Mittels innovativer Methoden wie Transcriptomics,Genomics und Genome Editing durch CRISPR/Cas9 in Kombinationmit bioinformatischen Ansätzen und funktionellen Experimenten,werde ich das Wnt-anhängige genregulatorische Netzwerk ergründen,das die normale Entwicklung und Zellzusammensetzung mukoziliärerEpithelien steuert. Des Weiteren werde ich untersuchen, wie neuentdeckte Wnt-regulierte Gene zur Atemwegs-Clearance beitragen.Zur Aufklärung von Wnt Signalfunktionen bei Zilienentstehung und-beweglichkeit werde ich neu entdeckte Rollen des Proteins Cp110bei der Regulierung koordinierter Zilienfunktionen untersuchen. Dafürwerde ich mittels Proteomics Interaktionspartner von Cp110identifizieren und testen, wie dieses Netzwerk auf Signale reagiert,und ob es selbst zur Signalübermittlung beiträgt. Dabei werden Zilienmit Hilfe von genetischen und biochemischen Methoden sowie durchLive-Cell- und Super-Resolution-Mikroskopie untersucht. Das Projektwird wichtige Fragen zur Biologie von mukoziliären Epithelien klärenund somit zum Verständnis von Lungenkrankheiten beitragen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen