Untersuchungen zur Extravasation und Migration dendritischer Zellen im schwangeren Uterus der Maus

• Applicant: Privatdozentin Dr. Andrea Kruse
• Subject Area: Veterinary Medical Science
• Term: from 2007 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 34467821

Die uterinen vaskulären Adhäsionsmoleküle P-Selektin und mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) spielen eine bedeutende Rolle beim Homing von α4β7-Integrin+ dendritischen Zellen der myeloiden Reihe (mDC) in den schwangeren Uterus der Maus. α4β7-Integrin+ DC, die nicht zur myeloiden Reihe gehören (im Folgenden als pDC bezeichnet) werden dagegen MAdCAM-1 unabhängig rekrutiert. Die letzten Schritte der Extravasation der mDC werden über ICAM-1, die der pDC über ICAM-2 kontrolliert. Zusätzlich spielt auch der auf beiden DC-Subpopulationen exprimierte Chemokinrezeptor CCR5 eine entscheidende Rolle bei der Extravasation der decidualen DC. In vivo Inhibitionsstudien, Experimente mit knock-out Mäusen, Untersuchungen mit Hilfe der konfokalen Mikroskopie und Injektionen von DC- assoziierten Cytokinen lassen vermuten, dass deciduale mDC mit uNK-Zellen interagieren und deren Proliferation, Wachstum und Funktion durch die Produktion von IL-12 und IL-15 beeinflussen. Im Fortsetzungsantrag soll ein direkter Nachweis der Bedeutung der DC für die Differenzierung von uNK-Zellen mit Hilfe von CD11c-DTR transgenen Mäusen erbracht werden. Nach i.p. Injektion von Diphtherie Toxin kommt es bei diesen Tieren zur schnellen Depletion aller CD11c+ Zellen, die 2 Tage andauert. Es soll untersucht werden, wie sich die Depletion der DC auf die Proliferation und IFN-γ Produktion der uNK Zellen auswirkt. Des Weiteren soll die Bedeutung des Chemokinrezeptors CXCR6 für die Rekrutierung der decidualen DC untersucht werden. CXCR6 konnte immunhistochemisch auf 50% der decidualen DC nachgewiesen werden. Mit Hilfe der Durchflusszytometrie soll untersucht werden, welche Subpopulationen der DC diesen Chemokinrezeptor exprimieren. Experimente mit CXCR6-/- Mäusen und Untersuchungen zur Expression des Liganden CXCL16 mit Hilfe der Mikrodissektion und real time RT-PCR sollen Hinweise auf die Bedeutung von CXCR6 für die Rekrutierung der decidualen DC geben. Abschließend müssen noch die Untersuchungen zur Bedeutung der CD11c+ Zellen für den Verlauf einer Schwangerschaft zu Ende geführt werden. Untersuchungen an relB-/- Mäusen, die durch das Fehlen von reifen DC charakterisiert sind, sollen Aufschluss darüber geben, welche CD11c+ Subpopulationen vom schwangeren Uterus in die drainierenden Lymphknoten wandern und welche Bedeutung dendritische Zellen für den normalen Verlauf einer Schwangerschaft spielen.

• DFG Programme: Research Grants