Bedeutung des negativen kostimulatorischen "Programmed Death (PD) 1: PD Ligand 1/2" (PD1:PDL 1/2)-Systems für die chronische Transplantatabstoßung und Organschädigung durch Ischämie/Reperfusion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel meines Projekts war es, die Bedeutung des neuen T Zell-regulatorischen Moleküls T cell immunoglobulin and mucin domain-3 (TIM-3) für die Alloimmunantwort zu untersuchen. TIM-3 wurde bislang als zentrales regulatorisches Molekül für Th1 Immunantworten und Immuntoleranz beschrieben. Wir haben die Rolle von TIM-3 für die Transplantatabstossung in einem Mausmodell der vaskularisierten Herztransplantation untersucht. TIM-3 wird konstitutiv auf dendritischen Zellen und natürlichen regulatorischen T Zellen (Tregs) exprimiert, auf CD4+FoxP3− and CD8+ T Zellen jedoch nur in akut abstossenden Transplantatempfängern. RMT3-23, ein blockierender monoklonaler Antikörper gegen TIM-3, beschleunigte die Transplantatabstossung nur in Anwesenheit von CD4+ T cells. Die durch RMT3-23 beschleunigte Abstossungsreaktion war begleitet von erhöhten Frequenzen an alloreaktiven IFN-γ–, IL-6–, and IL-17–produzierenden Splenozyten, vermehrter CD8+ Zytotoxizität gegen Alloantigen, erhöhter Allo-Antikörperproduktion und einem Abfall der Treg : Teffector Ratio, peripher und innerhalb des Transplantats. Die vermehrte IL-6 Produktion durch CD4+ T Zellen nach TIM-3 Blockade spielt eine zentrale Rolle für die beschleunigte Transplantatabstossung. Innerhalb eines etablierten Alloreaktivitätsmodells (transgener T Zell-Rezeptor mit Spezifität für bm12 Antigen) führte die Blockade von TIM-3 zu einem Anstieg der allospezifischen Effektor T Zellen, vermehrter Th1- und Th17-Polarisation und zu einem Absinken der Frequenz an allospezifischen Tregs, welche eher durch verminderte Induktion von adaptiven Tregs als durch verminderte Expansion allospezifischer natürlicher Tregs bedingt ist. In vitro führte die Blockade von TIM-3 nicht zu einer verminderten Supprimierung von alloreaktiven Th1 Zellen durch nTregs, jedoch zu einer vermehrten IL-17 Produktion durch Effektor T Zellen. Die Ergebnisse der in Boston durchgeführten Arbeiten charakterisieren TIM-3 als ein zentrales regulatorisches Molekül für Alloimmunantworten durch seine breit angelegte Fähigkeit, die Differenzierung von CD4+ T Zellen zu modulieren und damit Effektor- und Regulatorarm der Alloimmunantwort neu zu kalibrieren. Nach meiner Rückkehr nach Deutschland möchte ich weitere Arbeiten zur Bedeutung des TIM-3 : Galectin-9 Systems für transplantationsmedizinisch relevante Aspekte wie erworbene Transplantattoleranz oder renalen Ischämie-Reperfusionsschaden durchführen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Paradoxical functions of B7: CD28 costimulation in a MHC class II-mismatched cardiac transplant model. Am J Transplant 2009;9:2837-2844
Boenisch O, Yang J, Riella LV, Popoola J, Robles S, Watanabe T, Vanguri V, Yuan X, Guleria I, Turka LA, Sayegh MH, Chandraker A
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Differential requirement of CD27 costimulatory signaling for naïve versus alloantigen-primed effector/memory CD8+ T cells. Am J Transplant. 2010;10:1210-1220
Boenisch O, Yamaura K, Watanabe T, Ueno T, Vanguri V, Yang J, Tanaka K, Guleria I, Borst J, Zhai Y, Kupiec-Weglinski JW, Najafian N
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In Vivo Function of Immune Inhibitory Molecule B7-H4 in Alloimmune Responses. Am J Transplant 2010;10:2355-2362
Boenisch O, Yamaura K, Watanabe T, Yeung M, Yang S, Magee CN, Padera R, Datta S, Schatton T, Kamimura Y, Azuma M, Najafian N
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TIM-3: A Novel Regulatory Molecule of Alloimmune Activation. J Immunol 2010;185:5806-5819
Boenisch O, D’Addio F, Watanabe T, Elyaman W, Magee CN, Yeung MY, Padera RF, Rodig SJ, Murayama T, Tanaka K, Yuan X, Ueno T, Jurisch A, Mfarrej B, Akiba H, Yagita H, Najafian N
