Identifikation Mikroglia-spezifischer Moleküle, welche auf neurale Aktivität reagieren und die Entwicklung und Umstrukturierung neuraler Schaltkreise beeinflussen

• Antragsteller: Dr. Sebastian Werneburg
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336760518

Mikroglia, die ansässigen Makrophagen des zentralen Nervensystems, wurden im gesunden Gehirn über Jahrzehnte als funktionell ruhend betrachtet. Kürzlich, konnte nachgewiesen werden, dass Mikroglia, auf Veränderungen der neuralen Aktivität in ihrer Umgebung reagieren. Sie veränderten die Motilität ihrer feinen Zellfortsätze, kontaktierten gehäuft weniger aktive Synapsen und eliminierten diese letztendlich mittels Phagozytose. Diese erstaunlichen Beobachtungen zeigen erstmals, dass Mikroglia eine wichtige physiologische Rolle für die Ausbildung und Umstrukturierung von neuralen Schaltkreisen innerhalb des sich entwickelnden Gehirns spielen. Die molekularen Mechanismen und funktionellen Konsequenzen, welche diesen Prozessen unterliegen sind bislang jedoch vollständig unbekannt. Der vorliegende Antrag beschreibt einen multi-dimensionalen Ansatz, welcher in vitro und in vivo Modellsysteme kombiniert, um die molekularen Mechanismen der Mikroglia-abhängigen synaptischen Plastizität im sich entwickelnden Gehirn aufzudecken. Dafür werden wir Mikroglia-spezifische Gene ausschalten, welche mit der Motilität von Zellfortsätzen, der Umstrukturierung des Zytoskeletts, sowie dem Prozess der Phagozytose assoziiert sind, und analysieren welche Auswirkungen das Fehlen dieser Moleküle auf die genannten, durch Veränderungen in der neuralen Aktivität induzierten, mikroglialen Reaktionen hat. Die Initiale Identifizierung von Mikroglia-spezifischen Genen (GOIs), welche durch neurale Aktivität reguliert werden, erfolgt über den Vergleich der Genexpressionsprofile von Mikroglia, welche entweder aus Mäusen stammen die unter Kontrollbedingungen in einem normalen Licht/Dunkel Zyklus gehalten wurden oder von Mäusen die im Dunkeln aufgezogen wurden, um die neurale Aktivität innerhalb des primären visuellen Cortex (V1) abzuschwächen. Alternativ können öffentlich zugängliche Genexpressionsprofile von ontogenetisch nahe verwandten Gewebe-ansässigen Makrophagen außerhalb des Gehirns für einen Vergleich herangezogen werden, um Gene zu identifizieren, welche durch die neurale Umgebung des Gehirns reguliert werden. Darüberhinaus, werden wir analysieren wie die vollständige Eliminierung von Mikrogliazellen, bzw. das Ausschalten Mikroglia-spezifischer GOIs, die Entwicklung und Reorganisation struktureller und funktioneller neuralen Schaltkreise beeinflusst. Die vorgeschlagene Studie wird damit die erste Arbeit sein, welche durch neurale Aktivität regulierte und Mikroglia-spezifische Gene definiert. Zudem werden wir neue Methoden der genetischen Manipulation von Mikroglia entwickeln und mikrogliale Zielstrukturen identifizieren, welche die Plastizität von Synapsen bestimmen und somit die strukturelle und funktionelle Entwicklung und Anpassung neuraler Schaltkreise in Gesundheit und Krankheit entscheidend beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dorothy Schafer, Ph.D.