FOR 854: Post-genomic Strategies for New Antibiotic Drugs and Targets
Biology
Chemistry
Final Report Abstract
Antibiotika haben mehr als jede andere Gruppe von Medikamenten zur Verlängerung der Lebenserwartung der Menschen beitragen. Ihre Wirksamkeit wird durch die alarmierende Verbreitung von resistenten Bakterien immer stärker eingeschränkt. Die FOR 854 war zu einem Zeitpunkt beantragt worden, als deutlich wurde, dass die Entdeckung und Entwicklung neuer antibiotischer Wirkstoffe stagnierte, weil z.B. notwendige Grundlagenkenntnisse für die Anwendung attraktiv erscheinender aber letztlich erfolgloser Strategien, wie der Target-basierte Wirkstoffsuche, fehlten. Auf diesem Hintergrund hatte sich die FOR 854 zum Ziel gesetzt, mit einem primär Biologiegetriebenen Ansatz und komplementären Expertisen aus Mikrobiologie, Medizin, Pharmazie und Biochemie die Suche nach neuen antibiotischen Wirkstoffen und neuen Wirkmechanismen voranzutreiben. Die FOR war wissenschaftlich sehr erfolgreich. In vielen, auch hochrangigen Publikationen konnten neue Targets und zelluläre Mechanismen beschrieben werden, wie Riboswitches oder die Protease Clp, die durch Acyldepsipeptid-Antibiotika derart dereguliert wird, dass die bakterielle Zellteilung blockiert wird. Gezielte und pleiotrope Effekte von Antibiotika auf die Zellwandbiosynthese wurden untersucht und erbrachten Erklärungen für die besondere Wirksamkeit bestimmter Substanzen (z.B. von Daptomycin und Glycopeptiden), die gleichzeitig Grundlagenerkenntnisse zur räumlich-zeitlichen Koordinierung der Biosynthese-Reaktionen lieferten. Wir konnten eine Reihe neuer Biosynthese-Gencluster und neue Synthesereaktionen charakterisieren und die Strukturen und Aktivitäten der jeweiligen Wirkstoffe analysieren. Die perspektivisch wahrscheinlich bedeutsamste Entdeckung war die hochpotente Wirkung von Corallopyronin A auf intrazelluläre Bakterien. Dieses Resistenz-brechende Antibiotikum eröffnet vielsprechende Therapieoptionen und befindet sich deshalb zurzeit in einer fortgeschrittenen Phase der präklinischen Entwicklung im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Auch programmspezifisch war die FOR 854 enorm erfolgreich. Zusammen mit der Universität Tübingen wurde inzwischen eine TR-SFB Initiative eingereicht (Sprecherin Prof. Dr. H. Brötz-Oesterhelt, ebenfalls Projektleiterin in der FOR 854), deren Thematik „Zelluläre Mechanismen der Antibiotikawirkung und -produktion“ in den FOR-Arbeiten entwickelt wurde. Das Konzept basiert auf der Erkenntnis, dass für eine innovative Antibiotika-Forschung, über die molekulare Betrachtung von Wirkstoffen und Zielstrukturen hinaus, die Analyse der zellulären Mechanismen notwendig ist. Damit konnte die FOR 854 neue inhaltliche Ansätze für die Bearbeitung eines hoch relevanten Themas definieren und zur spezifischen Ausbildung von dringend benötigten Nachwuchswissenschaftlern beitragen.
Publications
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