Entwicklung und Funktion von Muskelspindeln in wildtyp und genetisch veränderten Mäusen

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Kröger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329845490

Muskelspindeln sind komplexe dehnungssensitive Mechanorezeptoren, die in fast jedem Muskel vorkommen. Sie bestehen aus spezialisierten Muskelfasern, die Intrafusalfasern genannt werden und die im zentralen (äquatorialen) Bereich von einem afferenten sensorischen Axon und an beiden Enden von efferenten -Motoneuronen innerviert sind. Muskelspindeln sind Dehnungssensoren und generieren Aktionspotenziale, deren Frequenzen proportional zum Ausmaß der Dehnung und zur Geschwindigkeit der Längenänderung sind. Muskelspindeln sind die wichtigsten Propriozeptoren und informieren das Zentralnervensystem über die Position und die Bewegung unserer Extremitäten im Raum. Während die allgemeine Funktion von Muskelspindeln recht gut charakterisiert ist, sind die molekulare Grundlage dieser Funktion und die Veränderungen unter pathologischen Bedingungen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Antrag sollen zwei spezifische Fragestellungen experimentell untersucht werden. Es soll analysiert werden, a) ob direkte mechanische Zell-Zell Verbindungen zwischen Intrafusalfaser und sensorischem Axon mittels Desmosomen eine Rolle bei der Dehnungssensitivität von Muskelspindeln spielen, indem Mäuse analysiert werden, die eine Skelettmuskel-spezifische Deletion von zwei desmosomalen Proteinen besitzen und b) wie die Degeneration und Regeneration der sensorischen Innervation von Muskelspindeln in einem Mausmodell für Friedreich Ataxie abläuft. Um die erste Frage zu beantworten, haben wir zwei Mauslinien generiert, in denen Desmoglein-2 und Plakoglobin, zwei Bestandteile von Desmosonen, die auch in Muskelspindeln vorkommen, muskelspezifisch inaktiviert wurden. Diese Mäuse werden elektrophysiologisch und mit Hilfe konfokaler Mikroskopie sowie mit Verhaltenstests untersucht werden, um strukturelle und funktionelle Veränderungen in Muskelspindeln zu beschreiben. Die gleichen Methoden werden benutzt um ein Mausmodell für Friedreich Ataxie zu untersuchen. Diese Mäuse haben eine spezifische Inaktivierung des Frataxin Gens in Parvalbumin-positiven Neuronen, was eine Degenration der sensorischen Nervenendigung in Muskelspindeln bewirkt. Dies führt zu motorischen Problemen und zu einer Ataxie. Reexpression von Frataxin mittels Injektion von adeno-assoziiertem Virus in postsymptomatische Mäuse, sorgt für eine Regeneration des sensorischen Axons und für ein Verschwinden der motorischen Probleme und der Ataxie. Diese Mäuse sind also ein sehr gut geeignetes Modell, die De- und Regeneration der propriozeptiven Afferenzen in adulten Muskelspindeln ohne direkte Beeinflussung der motorischen Innervation durch -Motoneurone und ohne Operation mit nachfolgender Narbenbildung zu untersuchen. Zusammengefasst werden die geplanten Untersuchungen neue Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen geben, die für die Funktion und von Muskelspindeln verantwortlich sind. Außerdem könnten sich Hinweise auf neue potenzielle therapeutische Strategien für Patienten mit Friedreich Ataxie ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Hélène Puccio