Lipidantigene als metabolische Entzündungsregulatoren in der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zeissig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329658657

Die Adipositas weist weltweit eine steigende Inzidenz auf und stellt einen Risikofaktor für entzündliche und maligne Erkrankungen dar. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung ist eine eng mit der Adipositas assoziierte Erkrankung, die sich durch eine hepatozelluläre Lipidanreicherung (Steatose) auszeichnet. Während die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung typischerweise einen benignen Verlauf zeigt, entwickelt ein Teil der Patienten auf dem Boden einer Steatose entzündliche Veränderungen (Steatohepatitis), die zu einem fibrotischen und zirrhotischen Umbau der Leber beitragen können. Zentral beteiligt an diesen Prozessen sind Natürliche Killer T (NKT)-Zellen, eine Subgruppe von T-Lymphozyten die durch CD1d präsentierte Lipidantigene erkennen. Während die Rolle von NKT-Zellen in der Progression der Fettleberhepatitis in den letzten Jahren detailliert charakterisiert wurde, sind weder die Identität noch der zelluläre Ursprung der für die NKT-Zell-Aktivierung notwendigen Lipidantigene bekannt. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte jedoch zur Entwicklung neuer Therapien beitragen, die am Ursprung statt an der Endstrecke der entzündlichen Progression der Fettlebererkrankung ansetzen. Aktuelle Studien zeigen, dass die Entwicklung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis mit einer vermehrten Repräsentanz von Lysophospholipiden in der Leber verbunden ist. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Lysophospholipide durch hepatozytäres CD1d an NKT-Zellen präsentiert werden können und auf diese Weise hepatische NKT-Zellen aktivieren können. Im beantragten Vorhaben soll daher untersucht werden, ob Fettleber-assoziierte Veränderungen im Lipidmetabolismus durch Generierung CD1d-bindender Lipidantigene zur NKT Zell-Aktivierung und NKT Zell-abhängigen hepatischen Inflammation beitragen. Da CD1d von einer Vielzahl antigenpräsentierender Zellen (APCs) in der Leber exprimiert wird, sollen zunächst mithilfe von Mäusen mit konditionaler Deletion von CD1d die für die NKT-Zell-Aktivierung verantwortlichen APCs im Mausmodell der Fettleberhepatitis charakterisiert werden. Anhand von genetisch veränderten Mäusen mit Expression modifizierter CD1d-Proteine soll nachfolgend erstmalig per Lipid-Massenspektrometrie das Repertoire CD1d-assoziierter Lipide in der Leber analysiert werden. Darüber hinaus sollen Fettleber-assoziierte Veränderungen im Spektrum CD1d-bindender Lipide charakterisiert werden und auf diese Weise an der NKT-Zell-Aktivierung beteiligte Antigene identifiziert werden. Abschließend soll untersucht werden, ob durch gezielte Inhibition metabolischer Signalwege die Synthese CD1d-abhängiger Lipidantigene und damit die pathogene NKT-Zell-Aktivierung in der Fettleberhepatitis verhindert werden kann. Zusammengefasst sollen diese Arbeiten die Rolle von Lipidantigenen in der metabolischen Kontrolle der hepatischen Entzündung charakterisieren und die Grundlage für neue Strategien zur Behandlung der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen