Die Rolle von delta-Klasse B Zellrezeptoren bei der immunologischen Toleranz und Autoimmunität

• Antragsteller: Professor Dr. Hassan Jumaa
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326914434

Reife B-Zellen exprimieren zwei Arten von B-Zell-Antigenrezeptoren (BCR), die sich in ihren schweren Ketten (HC) unterscheiden, aber identische variable Regionen und leichte Ketten (LC) besitzen. Der IgM-BCR wird in frühen Entwicklungsstadien exprimiert, und wenn die B-Zellen das Stadium der unreifen B-Zellen überschreiten und das Knochenmark verlassen, exprimieren sie die IgM und IgD BCRs gemeinsam. In reifen follikulären B-Zellen ist der IgD BCR der vorherrschende BCR-Typ, während der IgM BCR auf diesen Zellen herunterreguliert wird. Im Gegensatz zu anderen Rezeptorklassen ist die Funktion von IgD BCR auf reifen B-Zellen weitgehend unbekannt, da IgM für die Entwicklung, das Überleben und die Aktivierung von B-Zellen ausreichend ist. Die streng regulierte und evolutionär konservierte Expression von IgD lässt vermuten, dass IgD BCR eine wichtige Rolle in der Biologie der B-Zellen spielt. Auf der Grundlage unserer Erkenntnisse und der verfügbaren Daten haben wir ein Modell für die Funktion von B-Zellen vorgeschlagen, in dem IgD BCR die Unterscheidung zwischen multivalenten und monovalenten Antigenen ermöglicht und so die Aktivierungsschwelle reifer B-Zellen gegenüber Antigenen, die von selbst oder nicht selbst stammen, anpasst. Des Weiteren haben wir ein neues experimentelles System entwickelt, bei dem wir Immunisierungsexperimente mit Insulin als Autoantigen und Diabetes-Symptome als Zeichen für Autoimmunreaktionen verwenden. Bei der Überwachung der Antikörperreaktionen gegen Insulin stellten wir fest, dass IgD-defiziente Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen eine beschleunigte und lang anhaltende Produktion von neutralisierenden Anti-Insulin-Antikörpern und deregulierte Blutzuckerkonzentrationen aufweisen. Zusammengenommen deuten unsere Daten darauf hin, dass die IgD-vermittelte Regulierung der B-Zell-Aktivierung und die anschließende Affinitätsreifung der Schlüssel zur Verhinderung autoreaktiver Immunreaktionen sind. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schlugen wir einen neuen Mechanismus für die Toleranz vor, bei dem die IgD-vermittelte Affinitätsreifung für den Schutz der eigenen Strukturen vor autoimmuner Zerstörung wichtig ist. Wir bezeichnen diesen Mechanismus als adaptive Toleranz. In der weiteren Durchführung des Projekts werden wir untersuchen, wie IgD-BCR die Affinitätsreifung verbessert und wie hochaffine autoreaktive IgM-Antikörper die autoimmune Zerstörung durch autoreaktive IgG-Antikörper verhindern können. Außerdem werden wir untersuchen, wie die IgD-BCR-Expression durch Signalprozesse unter verschiedenen physiologischen Bedingungen reguliert wird. Insbesondere soll die Rolle von Stresshormonen wie Glukokortikoide bei der Regulierung der IgD-Expression und der B-Zellfunktion untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen